Американские ученые картировали полный геном больного раком женского пола средних лет, умершего от острого миелогенного лейкоза; они расшифровали3 миллиарда битов ее ДНК и идентифицированный гены, вовлеченные в ее болезнь, включая 8 новых.
Исследование было работой многочисленной команды ученых из Вашингтонского университета Медицинская школа, Сент-Луис, Миссури и университетВашингтон, Сиэтл, Вашингтон и издаются в проблеме 6-го ноября журнала Nature.Острый миелогенный лейкоз (AML) является раком костного мозга, делающего новые клетки крови, и это развивает в результате мутаций ДНК этонакопитесь, поскольку человек становится старше.AML является наиболее распространенным типом лейкоза и происходит главным образом во взрослых более чем 60 лет возраста.
Приблизительно 13 000 новых случаев AML будут диагностированы вСША в этом году и 8 800 человек умрут от него. Пятилетняя выживаемость составляет 21 процент, согласно американскому Противораковому обществу.Однако, как и почему гены видоизменяются в AML и как измененная ДНК разрушает биологические проводящие пути, приводящие к безконтрольному росту клеток этов конечном счете становится опухолью рака, все еще своего рода тайна к науке.
Ведущий автор исследования доктор Ричард К. Вилсон, который является директором Вашингтонского Центра Упорядочивания Генома университета в Сент-Луисе, сказал:«Наша работа демонстрирует власть упорядочивания всех геномов, чтобы обнаружить новые связанные с раком мутации».«Понимание всего генома рака, который теперь возможен с более быстрой, менее дорогой технологией упорядочивания ДНК, является фондом дляразвитие более эффективных способов диагностировать и лечить рак», добавил он.
Следователи нашли 10 видоизмененных последовательностей в ДНК опухоли пациента, которая, казалось, была связана с AML. Восемь из них были редки инайденный в генах, не связанных с болезнью прежде.Они также нашли, что 9 из мутаций были в каждой клетке опухоли, в то время как 10-е, мутация в гене FLT3, было только в некоторых из них,предложение этого было последней мутацией, которая разовьется.
Предыдущие исследования обнаружили некоторые общие изменения ДНК, которые могли относиться к риску AML, но огромный вклад этого исследованиято, что следователи просеяли через 3 миллиарда пар азотистых оснований, отдельные части кодекса, составляющие фундаментальные стандартные блоки человекагеном, чтобы найти отдельные мутации, способствовавшие AML пациента.В основном то, что сделали следователи, было полнотой рядом геномное сравнение ДНК нормальных клеток пациента (взятый от образца кожи)и ДНК ее раковых клеток.
Это было сделано, прежде чем пациент перенес лечение рака, которое, как известно, изменяет ДНК.Этот тип подробного геномного сравнения никогда не делался прежде; предыдущие исследования только что посмотрели на раковые клетки и упорядочили известные гены илиподозреваемый быть связанными с раком, что означает, за ключевыми мутациями, особенно новыми, можно было следить.
В то время как приводят автора доктора Тимоти Ли, который является гематологом и профессором Алана А и Эдит Л Вольфф Медицины в Вашингтонском университете Школаиз Медицины, объяснил:«До сих пор никто не упорядочил геном пациента, чтобы найти все мутации, которые уникальны для болезни того человека».«Мы не знали то, что мы найдем, но мы чувствовали, что ответы на то, почему у этого пациента был AML, должны были быть залиты в ее ДНК», сказал Лей.Генетик и бывший директор Национального Научно-исследовательского института Генома человека, доктор Фрэнсис Коллинз сказал, что в отличие от предыдущих исследований, которые были«смотря под фонарным столбом», следователи на этом знаменательном исследовании «осветили целую улицу».«Это достижение провозглашает начало новой эры всестороннего понимания фундаментального характера рака и предлагает большое обещание дляразвитие сильных новых подходов к диагнозу, профилактики и лечения», сказал Коллинз.
Генетические анализы, выполненные перед этим исследованием, уже установили, что у пациента было две мутации, которые, как известно, были распространены в AML. Это было одним изпричины следователи решили упорядочить ее геном.Из 2,7 миллионов единственных вариантов нуклеотида в ДНК и нормальных и опухолевых клеток, они нашли, что 98 процентов из них были тем же, оставляя некоторых
60,000, чтобы посмотреть на более подробно.Используя соединение сложного программного обеспечения и аналитических инструментов, некоторые развились только для этого исследования, следователи тогда посмотрели на части ДНКте инструкции по проблеме для того, чтобы сделать белки и найденный, которые в образце опухоли отличались от нормального образца и обнаружили 10 мутаций(включая два уже известный быть вовлеченным в AML).8 новых мутаций включали три в гены, обычно подавляющие рост опухолевых клеток, один являющийся геном фосфатазы тирозина PTPRT, которыйиногда считается видоизмененным при раке толстой кишки.
Еще четыре из 8 новых генов, кажется, вызывающие рост рака, включая одну принадлежность семье генов, включенных вэмбриональные стволовые клетки и могли играть роль в самовозобновлении клеток, думающемся быть важной особенностью лейкозных клеток, сказалисследователи.И остающийся ген от 8 новых, возможно, способствовал устойчивости пациента к chemo, потому что это, кажется, вмешивается в поставкупрепараты в клетки.Следователи все еще анализируют части ДНК пациента, которая незакодирована и может все еще найти другие мутации, сказала доктор Элейн Мардис, соруководительиз Центра Упорядочивания Генома в Вашингтонском университете и автора co-лидерства исследования. Но поскольку она объяснила:«Роль этих мутаций некодирования будет большим количеством проблемы объяснить, потому что мы полностью еще не понимаем функции этой частигеном."
Другое интересное открытие в этом исследовании было этим, когда они сравнили 8 новых мутаций от этого пациента с ДНК образцов опухоли от187 других пациентов AML там не были никакими матчами: другими словами, эти 8 мутаций, казалось, были уникальны для этого пациента. Вилсон сказал этопредложенный:«Существует огромная сумма генетического разнообразия при раке, даже при этой болезни».
«Существуют, вероятно, многие, много способов видоизменить небольшое количество генов, чтобы получить тот же результат, и мы только смотрим на верхушку айсберга вусловия идентификации комбинаций генетических мутаций, которые могут привести к AML», добавил Вилсон.Одна теория, что Вилсон и коллеги продолжают работать, состоит в том, что мутации происходят в последовательности, сначала одна мутация происходит, это имеет небольшую тенденциюк раку, тогда другой и т.д., постепенно накапливая много небольших тенденций к раку, до «заключительного переломного момента этозаставляет раковые клетки становиться более опасными», достигнут, объяснил Лей.
Вилсон, Лей и коллеги теперь упорядочивают геном других пациентов AML, и они также надеются расширить свой метод целого генома наисследуйте грудь и заболевания раком легких.«Упорядочивание ДНК цитогенетически нормального острого относящегося к спинному мозгу генома лейкемии».Тимоти Дж.
Лей, Элейн Р. Мардис, Ли Динг, Боб Фултон, Майкл Д. Маклеллан, Кен Чен, Дэвид Дулинг, Брайан Х. Dunford-берег, Шон Макграт,Мэтью Хикенботэм, Лайза Кук, Рэйчел Абботт, Дэвид Э. Ларсон, Дан К. Коболдт, Крэйг Поль, Скотт Смит, Эми Хокинс, Скотт Абботт, ДевинЛокк, LaDeana W. Более холмистый, шахтер Трейси, Лусинда Фултон, Винсент Мэгрини, Тодд Уайли, Jarret Glasscock, Джошуа Коньерз, Натан Сандер, Xiaoqi
Ши, Джон Р. Осборн, распутница Патрика, Дэвид Гордон, Асиф Чинвалла, Юй Чжао, Ронда Э. Рис, Жаклин Э. Пэйтон, Питер Вестервелт, Майкл Х.Томэссон, Марк Уотсон, Джек Бэти, Дженифер Иванович, Шарон Хит, Уильям Д. Шеннон, Rakesh Nagarajan, Мэтью Дж.
Уолтер, Дэниел К. Связь,Тимоти А. Гроберт, Джон Ф. DiPersio & Richard K. Вилсон.Природа, Том 456, Номер 7218, стр 66 – 72, изданный онлайн 6 ноября 2008.
doi:10.1038/nature07485Источники: резюме журнала, Вашингтонский университет медицинская школа.
Автор Кэтрин Паддок, доктор философии.