Исследование, посвященное изучению того, как клеточный фермент влияет на уровень глюкозы в крови у мышей, дает ключ к разгадке путей, которые могут быть задействованы в процессах, включая регуляцию долголетия и пролиферацию опухолевых клеток. В своем отчете в выпуске Cell от 22 января группа исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) описывает механизм, с помощью которого отсутствие фермента SIRT6 вызывает фатальное падение уровня сахара в крови у мышей, вызывая переключение между двумя критически важными клетками. процессы.
"Мы обнаружили, что SIRT6 действует как главный регулятор уровня глюкозы, поддерживая нормальные процессы, с помощью которых клетки превращают глюкозу в энергию," говорит Рауль Мостославский, доктор медицинских наук, онкологический центр MGH, который руководил исследованием. "Узнав больше о том, как этот белок контролирует то, как клетки обрабатывают глюкозу, может привести к новым подходам к лечению диабета 2 типа и даже рака."
SIRT6 принадлежит к семейству белков, называемых сиртуинами, которые регулируют важные биологические пути в организме от бактерий к человеку. Первоначально обнаруженные у дрожжей, сиртуины у млекопитающих, как было показано, играют важную роль в регуляции метаболизма, запрограммированной гибели клеток и адаптации к стрессу. SIRT6 является одним из семи сиртуинов млекопитающих, и команда Мостославского ранее показала, что мыши, лишенные белка, умирают в первый месяц жизни от острой гипогликемии. Настоящее исследование было разработано, чтобы выяснить, как именно недостаток SIRT6 вызывает такое радикальное падение уровня сахара в крови.
Обычно клетки превращают глюкозу в энергию в два этапа. Первая стадия, называемая гликолизом, происходит в цитоплазме, где глюкоза расщепляется на кислоту, называемую пируватом, и несколько молекул АТФ, фермента, который обеспечивает энергию для большинства биологических процессов. Пируват попадает в клеточные структуры, называемые митохондриями, где он дополнительно обрабатывается, чтобы высвободить гораздо большее количество АТФ посредством процесса, называемого клеточным дыханием.
В серии экспериментов на клетках мышей исследователи показали, что гипогликемия с дефицитом SIRT6 вызвана повышенным клеточным поглощением глюкозы, а не повышенным уровнем инсулина или дефектами всасывания глюкозы из пищи. Затем они обнаружили повышенный уровень гликолиза и снижение митохондриального дыхания в клетках с нокаутом SIRT6, что обычно наблюдается, когда клетки испытывают недостаток кислорода или глюкозы, и показали, что активация перехода от клеточного дыхания к гликолизу контролируется посредством регуляции SIRT6 белка, называемого HIF1alpha. Обычно SIRT6 репрессирует гликолитические гены за счет своей роли уплотнителя хроматина – плотно запутанной комбинации ДНК и белковой основы, из которой состоят хромосомы. В отсутствие SIRT6 эта структура открывается, вызывая активацию этих гликолитических генов. Обнаружение исследователями повышенной экспрессии гликолитических генов у живых мышей с нокаутом по SIRT6, у которых также были повышенные уровни молочной кислоты, характерные для перехода на гликолитический процессинг глюкозы, подтвердило их клеточные данные.
Исследования дрожжей, червей и мух предполагают роль сиртуинов в старении и долголетии, и хотя большая часть активности ферментов у млекопитающих неясна, контроль SIRT6 критических метаболических путей глюкозы может означать вклад в регуляцию продолжительности жизни. Повышенный гликолиз также обычно обнаруживается в опухолевых клетках, что позволяет предположить, что недостаток SIRT6 может способствовать росту опухоли. И наоборот, поскольку отключение SIRT6 вызывает падение сахара в крови, ограниченное ингибирование SIRT6 может быть новой стратегией лечения диабета 2 типа.
"Мы еще многого не знаем о SIRT6," – добавляет Мостославский, доцент медицины Гарвардской медицинской школы. "Нам необходимо определить факторы, которые взаимодействуют с SIRT6, и определить, как это регулируется; выяснить, действует ли он как супрессор опухолей и как он может помочь снизить уровень глюкозы при диабете; и определить его органы-мишени у живых животных, все из которых мы исследуем."