Микроокружение опухоли: сводка компонентов и важных путей

Микроокружение опухоли (TME) состоит из опухоли, внеклеточного матрикса (ECM) и нескольких нетрансформированных клеток, таких как иммунные инфильтраты, фибробласты и сосудистые сосуды, рекрутированные из соседних местных или отдаленных тканей.

TME играет важную роль в инициировании, прогрессировании, инвазии, метастазировании и сопротивлении опухоли за счет использования факторов роста, матриц, сосудистых сетей и цитокинов для обмена питательных веществ и отходов. Понимание TME требует тщательного исследования сигнальных путей, ответственных за его характеристики.

Hedgehog, Notch, Wnt и т. Д. Представляют собой классы эволюционно высококонсервативных сигнальных путей, которые управляют клеточной судьбой. Эти пути активируются в TME, таких как раковые стволовые клетки, и действуют как жизненно важные мишени при лечении рака.

Ежик дорожка

Канонический путь Hedgehog (HH) включает автокатализ HHC, секрецию лиганда HHN и добавление молекулы холестерина к N-концу. Когда HHN связывается со своим родственным рецептором Patched (PTCH1), его ингибирующее действие распространяется на Smoothened (SMO), что приводит к выходу нижестоящих факторов транскрипции GLI.

Путь HH играет важную роль не только в эмбриональном развитии, но и в регенерации и поддержании тканей взрослого человека. Гиперактивная передача сигналов HH – избыточная экспрессия HH или мутация в PTCH и SMO ​​- приводит к базальноклеточной карциноме и раку легких, поджелудочной железы, груди, простаты и яичников.

Повышенная регуляция передачи сигналов HH в опухолевых клетках в TME увеличивает пролиферацию и выживаемость соседних опухолевых клеток за счет аутокринной передачи сигналов. Лиганд HH, синтезируемый эпителиальными клетками, может передавать сигналы мезенхимальным / стромальным клеткам, которые передают сигнал обратно эпителиальным клеткам, тем самым ускоряя рост и выживание паракринным сигнальным путем.

Путь Notch

Путь передачи сигналов Notch – юкстакринный (контактно-зависимый) путь передачи сигналов – опосредует решения о судьбе клеток между соседними клетками и играет роль в каждом компоненте TME и во взаимодействии между различными частями TME. Рецептор Notch, который представляет собой фактор транскрипции, закрепленный на мембране, высвобождается после взаимодействия с родственным лигандом.

Когда лиганд Notch связывается, регуляторная область Notch (NRR) разворачивается и демаскирует сайты расщепления для ADAM10 / 17 и γ-секретазы. Расщепление по NPR приводит к высвобождению внутриклеточного домена Notch (NICD) в цитозоль. Лиганды Notch регулируют динамику и прочность продукции NICD.

Эти лиганды представляют собой трансмембранные белки класса Delta / Serrate / LAG-2 (DSL). В случае млекопитающих этот класс включает два зубчатых лиганда (Jag1 и Jag2) и три дельта-подобных лиганда (Dll1, Dll3 и Dll4).

Различные компартменты TME широко экспрессируют рецепторы и лиганды Notch. Было установлено, что передача сигналов Notch участвует в активации фибробластов, ангиогенезе и поддержании ниши раковых стволовых клеток. Он также формирует иммунный инфильтрат в месте опухоли и может контролироваться физической и химической неоднородностью TME.

Wnt

Путь передачи сигналов Wnt является жизненно важным регулятором гомеостаза тканей, заживления ран, развития эмбриогенеза, контроля стволовости и злокачественности. Нарушение регуляции передачи сигналов Wnt играет решающую роль в инициации, прогрессировании и метастазировании различных типов рака человека.

Обычно существует три пути: путь неканонической Wnt / планарной клеточной полярности (PCP), канонический путь Wnt и неканонический путь Wnt-кальций.

В случае канонического пути Wnt лиганд Wnt присоединяется к рецептору Frizzled (FZD) – рецептору, связанному с G-белком (GPCR), включая семь трансмембранных доменов и корецепторный белок 5/6, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности ( LRP5 / 6).

Таким образом, β-катенин накапливается и перемещается в ядро, и там он может связываться с фактором транскрипции Т-клеточный фактор / фактор лимфоидного энхансера (TCF / LEF) и задействовать транскрипционный коактиватор Kat3 p300 и / или связывание CREB. белок (CBP) для стимуляции последующих генов-мишеней Wnt.

Активированные Wnt гены играют важную роль в различных процессах онкогенеза и развития, таких как пролиферация, самообновление, метастазирование и дифференцировка. Напротив, неканоническая передача сигналов Wnt регулирует стабилизацию белков помимо β-catenin, чтобы сохранить внутриклеточные функции посредством этих альтернативных путей.

Путь TGF-β

Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) является плейотропным фактором роста. Передача сигналов TGF-β, консервативный путь, возникает из многоклеточных организмов и играет решающую роль в различных клеточных процессах и процессах развития. TGF-β связывается с одним рецептором TβRII, объединяя два рецептора TβRI и два TβRII с образованием гетеротетрамерного комплекса.

Такая опосредованная лигандом сборка активирует фосфорилирование и стимуляцию TβRI за счет инициирования TβRII нисходящих сигнальных путей с их внутриклеточными доменами серин / треонинкиназ. Канонические (SMAD-зависимые) или неканонические (SMAD-независимые) пути передачи сигналов передают сигнал.

Путь передачи сигналов TGF-β очень важен для TME, который играет двойную роль в канцерогенезе. На ранних стадиях TGF-β служит супрессором опухоли, который подавляет рост опухоли, подавляя развитие клеточного цикла в раковых клетках и запуская апоптоз в предзлокачественных клетках.

Тем не менее, ингибирующие опухоли эффекты TGF-β часто исчезают на поздних стадиях опухолей, поскольку его проинвазивные функции опухоли преобладают. Следовательно, более высокая секреция TGFβ в микроокружении опухоли влияет на рост раковых клеток и запускает миграцию, инвазию и ангиогенез.

Более того, предполагается, что TGF-β может играть решающую роль в формировании ландшафта CAF, особенно потому, что он связан с дифференцировкой миофибробластов и играет роль в опухолях и других фиброзных заболеваниях.

PHOTOINTERVIEW.RU