Цель лечения АЛЬСА, найденная с помощью дрожжей

Автор: | 4 марта, 2020

С помощью хлебопекарных дрожжей, крошечного одноклеточного организма, ученые в США говорят, что они нашли «щель в броне» в настоящее время неизлечимогоАмиотрофический боковой склероз (ALS) болезни, также известный как болезнь Лу Герига.

Они предполагают, что их обнаружение предлагает новую цель методов лечения, принося новыйнадеюсь пациентам с опустошительно жестоким нарушением, отнимающим у них способность двигаться, говорить и в конце, дышать.Исследователи пишут об их открытии в онлайновой проблеме 28 октября Генетики Природы.

Co-ведущий-автор Аарон Джитлер является адъюнкт-профессором в отделении генетики в Медицинской школе Стэнфордского университета в Калифорнии. Он говорит в прессезаявление:«Даже при том, что дрожжи и люди отделены на миллиард лет развития, мы смогли использовать власть генетики дрожжей идентифицировать неожиданноепотенциальная цель лекарственного средства АЛЬСА."

Белковые скопленияМного нарушений как АЛЬС, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, постепенно разрушающие мозг, показывают определенный тип группировки или misfolding белков вцитоплазма клеток головного мозга или нейронов (цитоплазма, являющаяся внутренним гелем, держащим различные компоненты клеток). Белковая группировка или misfoldingмысль или чтобы вызвать или способствовать болезни.

«Мы пытаемся выяснить, почему эти белки соединяются в нейронах в мозговом и спинном мозге, и что происходит, когда они делают», объясняет Джитлер.В то время как причина АЛЬСА не ясна, недавние исследования предполагают, что связанный РНК белок под названием TDP-43 может играть роль. У многих людей с АЛЬСОМ, белковыми формамиу скоплений в нейронах спинного мозга и некоторых людей с АЛЬСОМ также есть мутации в этом белке.

Значение модели дрожжейПредыдущая работа Gitler и другим автором исследования, Робертом Фэрезе младшим, главным следователем в Институтах Кожаного саквояжа в Сан-Франциско, Калифорния, показывает, что этовозможный подражать АЛЬСУ в дрожжах путем выражения TDP-43 по поводу более высоких уровней, чем нормальный: результатом являются белковые формы смертельные скопления в цитоплазмедрожжевые клетки.Джитлер объясняет значение модели дрожжей:«У людей развитие болезни может взять за годы до того, как симптомы возникают. Но в дрожжах, мы видим, что белок наносит удар в цитоплазме в течение двух дней иклетки быстро начинают умирать."

Развив модель дрожжей, Джитлер и Фэрезе решили видеть, если изменение поведения некоторых из других белков в клетке могло защитить дрожжевые клеткиот наносящего удар повреждения.Что они найденныйПосле переделывания различных белков в дрожжевых клетках исследователи в конечном счете нашли останавливание выработки белка по имени Dbr1, фермент вовлеченный вОбработка РНК, предотвращенная группировка, следующая из чрезмерной экспрессии TDP-43, позволяя клеткам проводить нормальное существование.

Фэрезе говорит, что они систематически шли о своем поиске: они не сделали предшествующих предположений о том, как TDP-43 ранит клетки, но вместо этого «показал целые дрожжигеном, чтобы найти гены, которые могли бы предотвратить токсичность».Он говорит, что его лаборатория и лаборатория Джитлера пришли к тому же заключению о Dbr1 независимо.Они тогда проверили и доказали блокирование Dbr1, работавший путем повторения результатов в культивируемых лабораторией человеческих невроцитах и в крысиных нейронах, повышенно продуцирующих TDP-43.

Вытирание избыточного TDP-43Исследователи нашли, что блокирование Dbr1 вызывает наращивание «арканов» в цитоплазме.

Это нежелательные «петли» РНК, отложенной от кодирования ДНК вбелки. Порезы Dbr1 открываются, петли, чтобы упростить для клеточного очищают инструменты, чтобы устранить их для распоряжения и рециркуляции.

Блокирование Dbr1 заставляет неразрезанные арканы накапливаться, которые, кажется, вытирают избыточный TDP-43, таким образом, это не формирует скопления. Исследователи доказали, что это былослучай путем создания арканов со связывающим участком для флуоресцентного белка прослеживания.Первый автор Мария Армэкола, также отделения генетики в Медицинской школе Стэнфорда, обычно говорит, что TDP-43 остается в ядре, но в больных клеткахэто собирается в цитоплазме и формирует скопления.

«Мы развили новый способ отследить, где эти арканы входят в живые клетки, и мы видели это, когда Dbr1 отсутствует, акт арканов как слив, чтобы изолировать TDP-43», объясняет она.Цели лечения

Исследователи не абсолютно уверены, что заставляет клетки умирать в АЛЬСЕ: он, потому что дефектный TDP-43 тянет существенные молекулы РНК, которые должны быть занятымипомощь прочитать ДНК, чтобы сделать белки из ядра в цитоплазму, или потому что дефектный TDP-43 не работает, как это должно, который должен связать сРНК в ядре? Возможно, это – немного оба, они предлагают.Какой бы ни это, из-за многообещающих результатов дрожжей, человека и разъедающих экспериментов клетки, исследователи рекомендуют, чтобы больше исследований было должно теперьисследуйте потенциал для блокирования Dbr1 или создания искусственных арканов, чтобы заманить в ловушку дефектный TDP-43, как потенциальная цель препаратов, чтобы лечитьАЛЬС.

Армэкола говорит, что они теперь хотят посмотреть на то, что происходит когда Вы блок Dbr1 у мух, червей и грызунов.«Мы также интересуемся идентификацией маленьких ингибиторов молекулы Dbr1», добавляет она.

Добавить комментарий