Согласно исследованию, опубликованному в Nature Communications, ученые Northwestern Medicine определили последствия контакта между митохондриями и лизосомами в аксонах и синапсах нейронов человека.
Длительный контакт, наблюдаемый в нейронах, моделирующих болезнь Паркинсона, вызывает аберрантное распределение митохондрий, что способствует дисфункции нейронов болезни. Исследователи связали это явление с мутациями лизосомального фермента β-глюкоцереброзидазы (GBA), по словам Дмитрия Крайнка, доктора медицины, доктора философии.D., председатель и профессор неврологии отделения Аарона Монтгомери и старший автор исследования.
"Наше исследование является первым, демонстрирующим, что участки контакта митохондрий с лизосомами динамически формируются в нейронах млекопитающих и неправильно регулируются при болезни Паркинсона, что приводит к последующим патогенным событиям," сказал Крейнк, который также является директором Центра нейрогенетики Симпсона Кверри.
Болезнь Паркинсона является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных расстройств, при котором дофаминергические нейроны в области мозга черной субстанции начинают умирать, вызывая потерю двигательного контроля. По словам Крейнка, в настоящее время не существует методов лечения болезни Паркинсона, модифицирующих болезнь, поэтому изучение ключевых путей, участвующих в патогенезе, жизненно важно для определения терапевтических целей.
Недавние исследования лаборатории Крейнка, опубликованные в журнале Nature and Science, подчеркнули роль митохондриальной и лизосомальной дисфункции в болезни Паркинсона, предполагая, что прямая передача сигналов между этими двумя органеллами может представлять собой важный компонент болезни.
В текущем исследовании Суджин Ким, студентка пятого курса Межведомственной нейробиологической программы Северо-Западного университета (NUIN) и ведущий автор исследования, использовала покадровую микроскопию сверхвысокого разрешения, чтобы наблюдать митохондрии и лизосомы, контактирующие друг с другом на протяжении всего исследования. дендриты и аксоны нервных клеток от пациентов с болезнью Паркинсона. Важно отметить, что она также обнаружила, что нейроны, несущие мутации потери функции в GBA, которые считаются одним из наиболее серьезных факторов риска болезни Паркинсона, также значительно продлевают контакт митохондрий-лизосомы по сравнению с нормальными нейронами.
"Это говорит о том, что неправильная регуляция контактов митохондрия-лизосома является важным этапом патогенеза заболевания," Krainc сказал.
Копнув глубже, исследователи обнаружили, что мутантный GBA в нейронах пациентов изменяет важные медиаторы контакта митохондрий с лизосомами, что приводит к уменьшению количества митохондрий в аксонах нейронов и снижению уровня АТФ, источника энергии для клеток.
Удивительно, но эти последующие эффекты были устранены за счет активации белка TBC1D15, который участвует в связывании митохондрий и лизосом.
"Когда мы нокдаун TBC1D15 в здоровых нейронах, мы видим фенотипы, которые мы наблюдали в больных нейронах," Ким сказал. "Когда мы сверхэкспрессируем TBC1D15 в пораженных нейронах, мы можем частично спасти нижестоящие патологические фенотипы."
Эти данные подчеркивают, что митохондриально-лизосомные контакты являются вышестоящим регулятором митохондриальной функции и сложной динамикой, управляющей нейродегенерацией при болезни Паркинсона, согласно Krainc.
"Понимание роли и регуляции межорганических контактов имеет решающее значение для множественных нейродегенеративных заболеваний и предлагает важный ранее неизученный угол для понимания конвергенции митохондриальной и лизосомальной дисфункции в этиологии болезни Паркинсона," Krainc сказал.