Согласно результатам клинической фазы I, пациенты с различными гематологическими опухолями или раком крови получили пользу от лечения с помощью OTX015, члена нового класса исследуемых эпигенетических методов лечения, которые блокируют активность бромодомена и экстратерминальных (BET) -бромодоменовых белков. испытание представлено здесь на Ежегодном собрании AACR 2014, 5-9 апреля.
Белки BET-бромодомена играют важную роль в контроле того, включен или выключен ген. Они работают, прикрепляясь к специальным эпигенетическим флагам на геноме. Расположение многих эпигенетических флагов является ненормальным при многих различных типах рака, и это может неправильно включать или выключать гены, помогая управлять этими видами рака.
"OTX015 – мощный низкомолекулярный ингибитор BET-бромодоменовых белков BRD2, 3 и 4," сказал Эстебан Цвиткович, M.D., профессор онкологии и основатель OncoEthix. "Доклинические данные показали, что он может быть эффективным против широкого спектра гематологических злокачественных новообразований. Это продолжающееся исследование предназначено для определения рекомендуемой дозы и схемы приема OTX015 перорально в качестве единственного агента пациентам с гематологическими злокачественными новообразованиями.
"Мы были рады видеть, что несколько пациентов с лейкемией и лимфомой, потерпевших неудачу со всеми доступными стандартными методами лечения, имеют устойчивый объективный ответ на монотерапию пероральным OTX015 в дозах, которые имеют небольшую токсичность или не имеют ее," добавил Цвиткович. "Насколько нам известно, это первое клиническое доказательство того, что ингибиторы BET-бромодомена, новое семейство противораковых агентов, могут играть роль в лечении злокачественных новообразований человека."
На данный момент Цвиткович и его коллеги включили в свое клиническое испытание 42 пациента, 21 с острым лейкозом – в основном острым миелогенным лейкозом (AML) – и 21 с другими гематологическими злокачественными новообразованиями, включая диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL) и множественную миелому. Этим пациентам была назначена однократная доза OTX015 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг в день или две дозы OTX015 по 40 мг в день. Каждому режиму дозирования было назначено от трех до шести пациентов с острым лейкозом и от трех до шести пациентов с другим гематологическим злокачественным новообразованием.
Из 38 пациентов, для которых данные достаточно зрелы, чтобы их можно было оценить, исследователи наблюдали клинически значимую активность у семи. Четверо из этих семи пациентов получали однократную дозу 80 мг OTX015 в день, один – 10 мг в день, а двое других получали 40 мг в день. Лечение трех из этих семи пациентов продолжается от двух до шести месяцев с момента начала лечения.
Среди пациентов, которым клинически улучшилось, четыре с ОМЛ. Один испытывает постоянный полный ответ, что означает, что костный мозг и кровь пациента полностью вернулись в норму. У второго наблюдается полный ответ с неполным восстановлением, что означает отсутствие лейкозных клеток, обнаруживаемых в костном мозге и крови, а только частичное восстановление нормальных клеток крови. Исследователи увидели значительное снижение количества лейкозных клеток в костном мозге и крови у двух других пациентов с ОМЛ. Они также наблюдали частичный ответ у двух пациентов с лимфомой, одного с DLBCL и одного с лимфоплазмоцитарной лимфомой. У пациента с фолликулярной лимфомой наблюдается постоянный незначительный ответ с исчезновением клинических симптомов.
По словам Цвитковича, ограничивающая дозу токсичность у пациентов с лейкемией до сих пор не наблюдалась, в то время как тромбоцитопения проявляется как ограничивающая дозу токсичность для пациентов с другими гематологическими злокачественными новообразованиями. Включение в исследование продолжается, пациентам назначают однократные дозы 120 мг OTX015 в день.
К другим спорадическим нежелательным явлениям, о которых сообщалось до сих пор, относятся повышение уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом, от легких до умеренных пищеварительных симптомов и снижение количества тромбоцитов. Кумулятивной токсичности не наблюдалось.
"Поскольку повышение дозы все еще продолжается, нам еще предстоит определить оптимальную дозировку и график монотерапии OTX015," сказал Цветкович. "Учитывая это, мы очень рады, что уже получили явные доказательства противоопухолевой активности."