Добавление исследуемого агента GDC-0425, который блокирует функцию белка, называемого киназа контрольной точки 1 (Chk1), к стандартным дозам химиотерапевтического препарата гемцитабина, было безопасным и дало ответ у пациентов с различными типами рака, включая тройной отрицательный. рак молочной железы, меланома и рак неизвестной первичной формы, согласно данным клинического исследования фазы I, представленным на ежегодном собрании AACR 2015 г., состоявшемся 18-22 апреля.
"Гемцитабин – это химиотерапевтический агент, который повреждает ДНК раковых клеток, когда они делятся с образованием большего количества раковых клеток," сказал Джеффри Р. Инфанте, доктор медицины, директор программы разработки лекарств в Исследовательском институте Сары Кэннон в Нэшвилле, штат Теннесси. "Иногда раковые клетки приостанавливаются в процессе деления клеток, и у клетки есть время, чтобы восстановить повреждение ДНК, вызванное гемцитабином, что делает лекарство менее эффективным. Chk1 – это протеинкиназа, которая может вызвать эту паузу, и идея, лежащая в основе нашего исследования, заключалась в том, что блокирование Chk1 с помощью GDC-0425 может помешать раковым клеткам восстановить время для восстановления ДНК, поврежденной гемцитабином.
"Мы были взволнованы, обнаружив, что можем безопасно комбинировать GDC-0425 со стандартной дозой гемцитабина 1000 миллиграмм на м2, потому что мы были обеспокоены тем, что эта комбинация может быть непереносимой," продолжил Инфанте. "Нас также поощряют видеть ответы пациентов с различными типами рака. Результаты предоставили нам хорошую платформу для продвижения комбинированной терапии ингибитором Chk1 / гемцитабином для дальнейшего изучения."
Инфанте и его коллеги включили 40 пациентов с различными типами рака в клиническое испытание с увеличением дозы, включая 10 пациентов с раком груди, пять пациентов с немелкоклеточным раком легкого и трех пациентов с неизвестным первичным раком и меланомой. Они обнаружили, что максимально переносимая доза комбинации составляла 60 миллиграммов GDC-0425 с 1000 миллиграмм на м2 гемцитабина. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, анемия, нейтропения, рвота, усталость, лихорадка и тромбоцитопения.
Среди 40 пациентов, участвовавших в испытании, у трех был частичный ответ на комбинацию лекарств. У одной пациентки с трижды отрицательным раком груди был частичный ответ, который длился более 10 месяцев, а у двух пациентов, одна с меланомой и одна с раком неизвестной первичной формы, была частичная реакция, которая длилась более 7 месяцев.5 месяцев.
Инфанте сказал, что исследователи проанализировали архивные образцы опухолей от пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, на наличие мутаций в гене TP53, который является геном, наиболее часто мутирующим при раковых заболеваниях человека. "Идея состоит в том, что мутации TP53 могут сделать опухоль более чувствительной к комбинированной терапии ингибитором Chk1 / гемцитабином," он сказал. "К сожалению, у нас не было достаточно данных из части исследования с увеличением дозы, чтобы подтвердить, являются ли мутации TP53 биомаркером ответа, но это важный вопрос, который необходимо будет решить в будущих исследованиях."