Одобренные FDA препараты для лечения диабета и ожирения могут уменьшить рецидивы кокаина и помочь зависимым людям избавиться от этой привычки

Одобренные FDA препараты для лечения диабета и ожирения могут уменьшить рецидивы кокаина и помочь зависимым людям избавиться от этой привычки

Кокаин и другие наркотики нарушают естественные цепи вознаграждения в мозгу. Отчасти поэтому так сложно отказаться от этих веществ. Более того, частота рецидивов колеблется от 40 до 60 процентов, как и при других хронических состояниях, таких как гипертония и диабет 1 типа.

Бихевиоральный фармаколог и нейробиолог из Пенсильванского университета Хит Шмидт изучает, как длительное воздействие таких препаратов, как кокаин, никотин и отпускаемые по рецепту опиоиды, влияет на мозг и как эти изменения способствуют рецидиву у человека, который избавился от этой привычки. В недавней статье, опубликованной в журнале Nature «Neuropsychopharmacology», исследуется новый метод лечения кокаиновой зависимости, которым ежегодно страдают 900 000 человек в Соединенных Штатах.

"Как фундаментальный ученый, меня интересует, как мозг функционирует в периоды воздержания от кокаина и других наркотиков и как нейроадаптации в мозге способствуют возвращению к хроническому приему наркотиков," он объясняет. "С точки зрения врачей, они ищут лекарства, чтобы предотвратить рецидив. Наша цель как фундаментальных ученых – использовать модели рецидива на животных для определения новых лекарств для лечения кокаиновой зависимости."

Шмидт и его коллеги из Penn Nursing и Penn Medicine выдвинули гипотезу, что нейронные механизмы и нейронные цепи в мозге, которые играют роль в поиске пищи, могут пересекаться с ключевыми для приема наркотиков. В ходе нескольких экспериментов они обнаружили, что препараты, активирующие рецепторы глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), гормона, снижающего потребление пищи и уровень глюкозы в крови, могут фактически уменьшить желание искать кокаин. Более того, существует несколько одобренных FDA лекарств, используемых для лечения диабета и ожирения, которые уже нацелены на рецепторы GLP-1.

"Один из первых вопросов, который у нас возник – и нам было действительно любопытно, – был ли кокаин вообще влияет на уровень циркулирующих метаболических факторов, таких как лептин, инсулин, GLP-1, которые, как было доказано, регулируют потребление пищи?" говорит Шмидт, чье основное назначение – в Школе медсестер Пенна.

Исследовательская группа получила свой ответ в результате простого эксперимента с моделью крысы на животных: кровь, взятая после 21 дня приема кокаина, показала снижение уровня гормона GLP-1. Хотя первичные клетки, которые синтезируют и выделяют этот гормон, находятся в тонком кишечнике, в мозгу также есть источник, называемый солитарным ядром.

"Зная все это, мы заинтересовались GLP-1," Шмидт говорит. "Действительно ли это играет роль в модуляции опосредованного кокаином поведения??"

С этого момента исследовательская группа сосредоточилась на рецепторах GLP-1 и лекарствах, которые их активируют, так называемых агонистах рецепторов. Чтобы проверить эффективность рассматриваемых лекарств, Шмидт и его коллеги использовали животную модель рецидива на крысах. В течение трехнедельного периода крысы могли нажимать на рычаг для внутривенных инфузий кокаина так часто, как они хотели. В среднем животные самостоятельно принимали 28 инфузий кокаина каждый день.

Затем ученые заменили кокаин физиологическим раствором, что привело к периоду абстиненции. Скорость нажатия на рычаг значительно снизилась.

"На тот момент мы считали, что употребление наркотиков прекращено," Шмидт говорит. "Затем мы возобновили поиск лекарств, повторно подвергнув крыс действию самого лекарства или сигналов, связанных с лекарством во время фазы самостоятельного введения, например, свет, который загорается при нажатии на рычаг."

И снова крысы нажимали на рычаг с высокой скоростью, что свидетельствовало о том, что они искали лекарство, что сродни рецидиву у человека, страдающего наркозависимостью.

Затем исследователи предварительно обработали животных одним из одобренных FDA препаратов, предназначенных для лечения диабета и ожирения, эксендином-4, чтобы определить, может ли он снизить или полностью заблокировать поиск кокаина. Результаты показали значительное снижение тяги к наркотикам и поиска наркотиков как после острой инъекции кокаина, так и в результате повторного воздействия внешних факторов во время абстиненции.

"Это говорит о том, что эксендин-4 может блокировать действие самого кокаина, но также обуславливает стимулы, ранее сопряженные с кокаином," Заметки Шмидта. "Это было действительно захватывающе, потому что это первая демонстрация того, что система GLP-1 и препараты, нацеленные на эту систему, потенциально могут играть важную роль в поиске кокаина и рецидивах. Другой действительно интересный аспект этих исследований – это дозы."

Известно, что агонисты рецептора GLP-1 вызывают тошноту и рвоту с довольно высокой частотой у пациентов с диабетом и ожирением, которые их используют, поэтому Шмидт и его коллеги хотели убедиться, что причина снижения поиска кокаина не связана с больными животными. Они определили дозы, которые снижали потребность в кокаине и не вызывали побочных эффектов. Последующий эксперимент, в котором агонист GLP-1 вводили непосредственно в мозг, повторил результаты. Взятые вместе, эти результаты показывают, что низкие дозы агониста рецептора GLP-1 могут избирательно снижать потребность в кокаине, не вызывая тошноты.

В качестве последнего шага исследователи выделили мозговой путь, способный усилить передачу сигналов GLP-1, с помощью флуоресцентного красителя, чтобы отслеживать, где лекарства фактически попали в организме после их введения.

"Мы впервые показали, что центральная передача сигналов GLP-1 играет важную роль в поиске кокаина," Шмидт объясняет. "Мы определили систематические и внутричерепные дозы агонистов рецепторов GLP-1, которые снижают потребность в кокаине и не вызывают побочных эффектов, и мы думаем, что если вы увеличите передачу сигналов GLP-1 в головном мозге в целом, вы можете уменьшить потребление кокаина. – поиск у крыс и, возможно, рецидив у людей, вызванный влечением." Чтобы начать тестирование, команда Шмидта сотрудничает с исследователями из Йельского университета, чтобы проверить эффективность этих наркотиков на популяции людей, зависимых от кокаина.

Помимо этого, Шмидт надеется, что эти результаты могут быть использованы не только для кокаина, но и для злоупотребления наркотиками. Однако, добавляет он, необходимо провести гораздо больше исследований, прежде чем это можно будет окончательно заявить. "Мы многого не знаем о системе GLP-1 в мозге," он говорит. "Какая точная схема в мозгу? Это тот же сигнал, что и при приеме пищи, или он немного отличается? Кокаин как-то меняет его? Мы работаем над этим."

PHOTOINTERVIEW.RU