Мертвая хватка никотиновой зависимости приводит к более чем четырем миллионам смертей, связанных с курением каждый год. Ученые Калифорнийского технологического института объяснили два корня этой зависимости. Открытия могут дать новую надежду не только курильщикам, но, в конечном итоге, и людям, страдающим болезнью Паркинсона, изнурительным двигательным расстройством, которым страдают около 40 миллионов человек во всем мире.
В течение десятилетий исследователям было известно, что хроническое воздействие никотина увеличивает количество никотиновых рецепторов – молекул, которые активируются путем связывания с лекарством – на нервных клетках. Связывание никотина с этими рецепторами и, в частности, с одной конкретной субъединицей, известной как альфа4, усиливает высвобождение вызывающего удовольствие нейромедиатора, называемого дофамином.
Но "это увеличение сбивает с толку," говорит Генри А. Лестер, профессор биологии в Калифорнийском технологическом институте, "потому что для опиоидной зависимости и для многих других классов зависимостей и наркотиков в целом организм пытается добиться гомеостаза и регулирует количество рецепторов вниз, если есть постоянный стимул." Понимание этого парадокса – как возможно, что курильщики становятся терпимыми к приятным эффектам никотина, несмотря на то, что их мозг вырабатывает новые никотиновые рецепторы в ответ на химическое вещество – имеет решающее значение для победы над зависимостью от никотина.
Лестер, его доктор-исследователь Раад Нашми и их коллеги из Калифорнийского технологического института, Университета Колорадо в Боулдере и Медицинской школы Университета Пенсильвании решили загадку, разработав особую линию мышей с флуоресцентными никотиновыми рецепторами. Эти флуоресцентные метки позволили ученым отслеживать влияние никотина на весь мозг, вплоть до уровня отдельных нейронов.
"Мы обнаружили, что рецепторы, содержащие альфа4, обладающие одной из самых высоких чувствительности к никотину, имеют повышенную регуляцию"–или увеличился в количестве–"хроническим никотином клеточно-специфическим образом," Лестер объясняет. "В частности, альфа4-содержащие рецепторы действительно активируются в продуцирующих дофамин частях мозга, но не в самих дофаминовых нейронах." Вместо этого увеличение количества рецепторов происходит только в нейронах, которые ингибируют дофаминовые нейроны – группу, называемую ГАМКергическими нейронами.
Этот удивительный результат побудил исследователей провести эксперименты с тонкими электрическими зондами. У мышей, получавших хронический никотин (и, предположительно, у хронических курильщиков), дофаминовые нейроны хронически подавлены от возбуждения в отсутствие никотина. А сам никотин по-прежнему возбуждает дофаминовые нейроны, вызывая удовольствие, но гораздо меньше, чем ожидалось.
"Это исследование объясняет толерантность при никотиновой зависимости," Лестер говорит. "Время от времени важная часть головоломки действительно встает на свои места."
"Это выдающаяся работа, которая откроет дверь для дальнейших исследований активации никотиновых рецепторов в когнитивных и полезных эффектах никотина," комментарии Daniel S. МакГихи из Чикагского университета, изучающий нейробиологию никотиновой зависимости. МакГихи не принимал участия в настоящем исследовании.
Но есть еще кое-что. У специальных мышей Caltech наибольшее количество новых никотиновых рецепторов появилось в переднем мозге мышей. Это часть мозга, отвечающая за познание. Электрические измерения показали, что эти новые рецепторы также способствовали усилению синаптической передачи. Результат может объяснить, почему многие курильщики утверждают, что сигареты на самом деле помогают им думать лучше, и почему 44 процента сигарет, выкуриваемых в Соединенных Штатах, потребляют люди с проблемами психического здоровья.
"Люди могут пытаться лечить себя никотином, и мое исследование также направлено на то, чтобы попытаться понять механизм, лежащий в основе этого," Лестер говорит.
"Теперь мы думаем, что нам нужно сконцентрироваться на лекарствах, которые манипулируют повышающей регуляцией." Лестер добавляет. Его лаборатория в настоящее время разрабатывает более простые клеточные системы с использованием флуоресцентно меченных никотиновых рецепторов. С помощью специальных микроскопов можно отслеживать действие определенных лекарств на эти рецепторы.
Одним из долгосрочных преимуществ исследования может стать разработка более эффективных методов лечения болезни Паркинсона, хронического неврологического состояния, которое постепенно разрушает некоторые дофаминовые клетки. Хотя причина болезни Паркинсона у большинства пациентов неизвестна, одно любопытное наблюдение заключается в том, что ею страдают лишь немногие курильщики. На самом деле они, кажется, защищены от состояния. Причина, как подозревают исследователи, в никотине, и новые исследования мозга показывают, что причиной могут быть те клеточно-специфические различия в регуляции никотиновых рецепторов.
Ранее животные модели болезни Паркинсона показали, что чрезмерная активность дофаминовых нейронов, запускаемых истерическими вспышками, может привести к гибели этих нейронов. Пораженные нейроны расположены в области мозга, называемой черной субстанцией, которая является центром контроля произвольных движений.
"Хронический никотин убеждает эти дофаминовые клетки вырабатывать меньше энергии, что может помочь им прожить дольше," говорит Лестер, который надеется, что исследование приведет к разработке лекарств, которые действуют "очень конкретно" на эти никотиновые рецепторы и предотвращают гибель клеток, "чтобы люди с ранней стадией болезни Паркинсона получали необходимую им защиту."
Бумага, "Хроническая никотиновая клетка, в частности, активирует функциональные никотиновые рецепторы альфа4 *: основа как для толерантности в среднем мозге, так и для повышения долгосрочной потенциации в перфорантном пути," был опубликован в номере журнала Neuroscience от 1 августа.
Источник: Калифорнийский технологический институт