После травмы спинного мозга у большинства пациентов наблюдается преувеличение мышечного тонуса, называемое спастичностью, что часто приводит к физической инвалидности. Команда из Institut de Neurosciences de la Timone (CNRS / Aix-Marseille Université) только что определила один из молекулярных механизмов, ответственных за это явление. Он также предложил два терапевтических решения, доказавших свою эффективность на животных, один из которых будет протестирован во время фазы II клинических испытаний уже в этом году. Таким образом, эта работа, опубликованная в журнале Nature Medicine 14 марта 2016 г., открывает новые терапевтические возможности для снижения этой физической инвалидности.
Двенадцать миллионов человек во всем мире страдают двигательным расстройством, называемым спастичностью. Это происходит после поражения спинного мозга (дорожно-транспортное происшествие, инсульт) или в контексте нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (или болезнь Лу Герига). Спастичность в основном характеризуется повышенной возбудимостью мотонейронов, нейронов спинного мозга, которые контролируют наши мышечные сокращения. Такая гипервозбудимость приводит к одновременным и неконтролируемым сокращениям мышц-сгибателей и разгибателей, что затрудняет или даже делает невозможным любое локомоторное движение. И методы лечения, доступные в настоящее время, неудовлетворительны.
Возбудимость нейронов частично запускается натриевыми каналами, расположенными на их мембране. Их открытие производит ввод натрия, который вызывает кратковременную активацию мотонейронов, вызывая кратковременное сокращение мышц (Рисунок A1). В случае спастичности эти натриевые токи длятся дольше и описываются как "настойчивый", таким образом вызывая перевозбудимость нейронов. Команда, возглавляемая Фредериком Брокаром из Института нейробиологии Тимона, обнаружила, что эта гипервозбудимость является результатом дерегуляции натриевых каналов в нейроне.
Действительно, быстрое закрытие кальциевого канала обычно происходит благодаря "молекулярная петля" связан с каналом, который быстро блокирует его после открытия (рисунки A2 и A3). Это ингибирование натриевых каналов позволяет контролировать возбудимость мотонейронов. Ученые показали, что после травмы спинного мозга активность фермента кальпаина повышается. Этот фермент подавляет натриевые каналы, что делает невозможным процесс инактивации (Рисунок B1). При этом поры остаются открытыми, генерируя длительный и постоянный натриевый ток (Рисунки B2 и B3).
Исследовательская группа проверила два лечения на крысах с поражением спинного мозга. Одна из молекул была ингибитором кальпаина. Его использование в течение короткого периода (десять дней) восстановило правильную функцию натриевого канала и устойчиво снизило степень спастичности. Действительно, через месяц после окончания лечения положительное влияние на спастичность сохранялось.
Другая протестированная молекула, рилузол, действует как ингибитор постоянного натриевого тока. Он также снижает спастичность, хотя его эффекты остаются временными, поскольку нарушение снова появилось через две недели после окончания лечения. Тем не менее, молекула представляет значительный интерес, поскольку ее уже можно вводить пациентам с болезнью Лу Герига. Клинические испытания фазы II, которые должны начаться в этом году в Hôpital de la Timone (Марсель, Франция), будут проверять его эффективность при лечении спастичности у пациентов с травмами спинного мозга. Параллельно команда Фредерика Брокара продолжит расшифровывать феномен спастичности – или, более конкретно, участие кальпаина в нарушении регуляции мотонейронов – и тестировать другие ингибиторы этого фермента, которые можно вводить людям.