Опорный белок иммунной системы TRAF6 играет неожиданную ключевую роль, активируя сигнальную молекулу клетки, которая в мутантной форме связана с ростом рака, исследователи из Техасского университета М. D. Отчет онкологического центра Андерсона за август. 28 издание науки.
"Обнаруженный нами механизм активирует Akt, а также способствует гиперактивации мутантной формы Akt, обнаруживаемой при раке груди, толстой кишки и других формах рака," сказал старший автор Хуэй-Куан Линь, доктор философии.D., доцент кафедры М. D. Отделение молекулярной и клеточной онкологии Андерсона.
По словам Линь, Akt – это сигнальный белок, который играет центральную роль во многих биологических функциях, включая рост клеток и запрограммированную гибель клеток, или апоптоз. Было обнаружено, что нарушенная экспрессия Akt способствует развитию рака.
"Наши новые открытия заключаются в том, что Akt подвергается убиквитинизации для активации, и что TRAF6 регулирует этот процесс. Мы обнаружили, что TRAF6 участвует не только во врожденном иммунном ответе, но и играет роль в росте клеток и канцерогенезе," Лин сказал.
Убиквитины – это регуляторные белки, которые работают путем связывания с другими белками. В то время как убиквитины наиболее известны тем, что маркируют дефектный белок на предмет смерти протеасомным комплексом клетки, Лин сказал, что убиквитинирование Akt не связано с протеасомой. Убиквитины переносятся на белки-мишени с помощью другого набора белков, называемых лигазами.
По словам Линь, Akt находится в цитоплазме клетки и должен быть задействован на клеточной мембране для активации путем присоединения фосфатных групп к определенным участкам белка. Механизм, по которому Akt попадает в мембрану, не изучен.
Поскольку один из типов убиквитинирования включает перемещение белка, команда Линя начала серию экспериментов с клеточными линиями, которые показали, что Akt убиквитинируется и не затрагивает протеасомы.
Скрининг другого класса убиквитинлигаз показал, что сверхэкспрессия TRAF6 E3 лигазы способствует убиквитинированию Akt. Последующие эксперименты показали, что убиквитинирование Akt необходимо для перемещения Akt к клеточной мембране и приводит к фосфорилированию и активации Akt.
Затем исследователи проанализировали мутантную форму Akt, участвующую в раке груди человека, и обнаружили, что повышенное убиквитинирование Akt способствует гиперактивации Akt в мутантных клетках. "Мы обнаружили, что этот онкогенный мутант Akt является гиперубиквитинированным," Лин сказал. "Если вы нарушите его убиквитинирование, вы деактивируете мутанта."
Команда обнаружила, что истощение TRAF6 в клетках рака простаты снижает активацию Akt. А у мышей с отключенным TRAF6 развивались опухоли рака простаты меньшего размера, чем у мышей с активным TRAF6. "Мы считаем, что TRAF6 является ранее неизвестным онкогеном и новой потенциальной мишенью для лечения рака человека," Лин сказал.
Обнаружив этот путь активации Akt, Лин и его коллеги теперь пытаются определить фермент, который обычно его выключает.
Источник: Техасский университет М. D. Онкологический центр Андерсона (новости: в сети)