Исследователи из Королевского колледжа Лондона обнаружили, что лейкемические стволовые клетки могут быть возвращены в предлейкемическую стадию путем подавления белка, называемого бета-катенином, обнаруженного в крови.
Они также обнаружили, что продвинутые лейкемические стволовые клетки, которые стали устойчивыми к лечению, могут быть повторно сенсибилизированы к лечению путем подавления того же белка.
Профессор Эрик Со, руководивший исследованием на кафедре гематологии Королевского колледжа Лондона, говорит, что результаты, опубликованные сегодня в журнале Cancer Cell, представляют собой «критический шаг вперед» в поисках более эффективных методов лечения агрессивных форм лейкемии.
Роль, которую играет бета-катенин в развитии и лекарственной устойчивости стволовых клеток при остром лейкозе, ранее была неизвестна. Это исследование, финансируемое Ассоциацией международных исследований рака (AICR), Cancer Research UK и Фондом лейкемии Кея Кендалла, раскрывает его значение и выделяет его как потенциальную терапевтическую мишень, которая может позволить селективное уничтожение лейкемических стволовых клеток.
Ученые Кинга изучили лейкемические стволовые клетки, обнаруженные при типах лейкемии, которые связаны с мутациями гена MLL. На это приходится около 70 процентов лейкемии младенцев и 10 процентов острой лейкемии у взрослых. Прогноз при данном виде лейкемии у детей плохой ?? только 50 процентов выживают в течение двух лет после получения стандартного противолейкозного лечения.
Чтобы понять, как развивается болезнь, команда Кинга провела серию экспериментов, чтобы посмотреть, чем предлейкемические стволовые клетки (которые не всегда развиваются в лейкоз) отличаются от лейкемических стволовых клеток, которые поддерживают болезнь и, вероятно, будут ответственный за рецидив. Они провели исследования на мышах, на культивируемых человеческих клетках, полученных из пуповинной крови, и на человеческих лейкемических клетках, полученных от двух больных лейкемией.
Исследования на мышах показали, что предлейкемические клетки превратились в лейкемические стволовые клетки и вызвали лейкемию, частично за счет активации бета-катенина. Но подавление бета-катенина в лейкемических стволовых клетках уменьшало рост лейкемических клеток, задерживало начало лейкемии и возвращало стволовые клетки в предлейкемическую стадию. Кроме того, когда бета-катенин был полностью инактивирован у мышей с предлейкемическими клетками, у мышей не развивалась лейкемия, даже если они несли мутации гена MLL.
Затем исследователи захотели увидеть, как подавление белка бета-катенина нарушает лейкемические клетки человека. Они обнаружили, что подавление белка в лейкемических клетках MLL снова снижает их способность к пролиферации и самовосстановлению (важная часть того, как развивается лейкемия). Это подтвердило важную роль бета-катенина в заболевании человека.
Исследование также выявило ранее неизвестную критическую функцию бета-катенина в обеспечении лекарственно-устойчивых свойств лейкемических стволовых клеток. В некоторых случаях лейкемические стволовые клетки могут стать устойчивыми к лечению, но, что особенно важно, это исследование показало, что подавление бета-катенина в лейкемических клетках человека MLL делает их снова чувствительными.
Профессор Эрик Со, руководивший исследованием в King’s, сказал: «Эти результаты чрезвычайно впечатляют и представляют собой важный шаг вперед в поисках более эффективных методов лечения этой разрушительной формы лейкемии. Полученные данные предоставляют убедительные доказательства того, что этот белок может быть использован для разработки эффективной терапевтической мишени для этой формы заболевания.
«Большинство современных противораковых методов лечения лейкемии атакуют как здоровые, так и раковые клетки крови. Интересно, что бета-катенин не требуется нормальным стволовым клеткам крови. Таким образом, если мы сможем целенаправленно воздействовать на бета-катенин в костном мозге, мы сможем получить потенциально более эффективную и менее токсичную противолейкозную терапию, которая может эффективно уничтожить лейкемические стволовые клетки, но сохранит здоровые стволовые клетки крови.
«Необходимо провести гораздо больше исследований, прежде чем мы сможем применить этот подход к лечению людей с лейкемией, но результаты этого исследования действительно выглядят многообещающими. Теперь мы исследуем механизмы, лежащие в основе этих молекулярных изменений, чтобы выяснить, почему бета-катенин так важен в развитии лейкемии MLL, и можем ли мы применить этот принцип к другим типам лейкемии.’
Доктор Марк Матфилд, научный координатор AICR, сказал: «Вся область исследований раковых стволовых клеток является относительно новой, но это открытие может стать одним из самых полезных в этой быстро развивающейся области, поскольку оно прямо показывает нам, как может быть разработано новое лечение.’