Два подтипа серотонинергических нейронов, один отмеченный зеленым и один отмеченный красным, смешиваются в стволе мозга мыши, но имеют разные функции. Изображение: Рэйчел Браст
Дыхание. Температура тела. Настроение. Аппетит. Кровяное давление. Сексуальное желание. Назовите физиологическую функцию, и кажется, что нейромедиатор серотонин играет роль в ее регулировании.
Один класс клеток мозга производит серотонин. Пытаясь понять, как эти серотонинергические нейроны выполняют столько функций, нейробиологи предположили, что они бывают разных подтипов, которые имеют разные свойства и обязанности. Однако технологические ограничения затруднили доказательство гипотезы.
Теперь, благодаря новым инструментам генетики, исследователи Гарвардской медицинской школы и их сотрудники идентифицировали множество различных молекулярных подтипов серотонинергических нейронов у мышей и показали, что эти подтипы могут быть связаны с различными функциями и различными цепями мозга.
В частности, они обнаружили, что один подтип отвечает за учащение дыхания, когда в организме накапливается слишком много углекислого газа: нейроны Egr2-Pet1.
"Исторически нейроны классифицировались на основе типа нейротрансмиттера и физического местоположения. Применяя молекулярный, генетический, электрофизиологический и поведенческий подходы, мы в сообществе нейробиологов понимаем, что это намного сложнее," сказала Сьюзан Димеки, профессор генетики в HMS и старший автор исследования.
Результаты, опубликованные в Cell Reports, позволяют по-новому подумать о разработке лекарств для лечения серотонин-связанных расстройств, например, нацеливание только на соответствующий подтип серотонинергических нейронов и, таким образом, снижение риска потенциально опасных для жизни побочных эффектов.
"Вы не хотите вмешиваться в основные кардиореспираторные или терморегуляторные процессы, например, при лечении клинической депрессии," сказал Dymecki.
Помимо потенциала для улучшения терапии, исследование делает шаг в направлении более информированных способов диагностики или оценки риска ряда заболеваний, связанных с серотонином.
Это также обещает улучшить понимание связанных с серотонином нарушений, связанных с дыханием, включая синдром внезапной детской смерти (СВДС).
Картографирование новой территории
Частично мотивация для проведения этого исследования возникла из-за сотрудничества Димеки с невропатологом Бостонской детской больницы Ханной Кинни и другими исследователями, которые анализируют образцы ткани ствола головного мозга младенцев, умерших от СВДС.
Во многих случаях СВДС обнаруживаются аномалии серотонинергических нейронов, расположенных в стволе головного мозга. Это заставляет Димеки и его сотрудников задаться вопросом, может ли проблема с серотонинергическими нейронами, регулирующими дыхание, дать нейробиологическое объяснение риска СВДС.
Текущий проект "был чудесным сочетанием наших генетических инструментов, нашего интереса к изучению развития и нейронных систем в стволе мозга, а также возможностью повлиять на то, как мы думаем о разрушительном младенческом расстройстве," сказал Dymecki.
Объединение опыта команды физиологов, электрофизиологов, генетиков мышей и молекулярных биологов позволило выявить серотонинергические нейроны по одному подтипу за раз у мышей и определить, какие из них влияют на дыхательную реакцию углекислого газа.
Ни один из идентифицированных ими подтипов не играл роли, кроме нейронов Egr2-Pet1; нет даже другого подтипа, расположенного в той же ткани.
Это открытие научило команду тому, что "в данной анатомической области может быть большая неоднородность внутри кластера нейронов, которые производят один и тот же нейромедиатор," сказала Рэйчел Браст, аспирантка лаборатории Димеки и первый автор статьи. "Серотонинергические нейроны могут находиться в одной микросреде, но делать разные вещи."
Команда предположила, что функциональные различия между подтипами возникают в основном из-за линии развития клеток, а не из их местоположения в головном мозге.
Покраска профиля
Затем исследователи смогли определить некоторые из конкретных химических и электрических свойств нейронов Egr2-Pet1.
Они обнаружили, что даже "очень маленький" падение pH, как это происходит при повышении углекислого газа, увеличивает электрическую активность нейронов Egr2-Pet1. Чтобы избавиться от избытка углекислого газа и вернуть pH в норму, мыши дышали глубже и быстрее, но этот дыхательный рефлекс был затруднен, когда исследователи специально препятствовали передаче сигналов Egr2-Pet1 нейронами.
Дальнейшие эксперименты показали, что нейроны Egr2-Pet1 передают сигнал в область мозга, которая интегрирует сенсорную информацию, а затем передает ее в область, которая бессознательно задает ритм дыхания.
По словам Димеки, эту популяцию серотонинергических нейронов можно рассматривать как датчик высокого содержания углекислого газа и низкого pH и эффектор для увеличения респираторного возбуждения и, в конечном итоге, дыхания.
"Это не только важно для понимания и лечения болезней, но и увлекательно с точки зрения фундаментальной науки," она сказала.
"Это первый раз, когда мы смогли пройти и запросить различные молекулярные подтипы серотонинергических нейронов, сопоставить функцию с одним конкретным подтипом и выявить его уникальные свойства," она сказала.
"Если мы сможем расшифровать отдельные единицы, которые выполняют разные задачи и модулируют разные цепи, чтобы вызвать широту активности этой нейронной системы, то мы сможем повлиять на многие клинические заболевания. Это было бы потрясающе."