Открытие молекулярного выключателя, выключающего естественный процесс пигментации кожи, может привести к новому способу защитить кожу – активация процесса дубления без выделения к вызывающей рак ультрафиолетовой радиации. В их отчете в журнале Genes & Development исследователи от Кожного научно-исследовательского центра биологии (CBRC) Центральной больницы Массачусетса (MGH) описывают, как, блокируя действие этого выключателя – фермент под названием PDE-4D3 – в шкуре мышей привел к значительному увеличению производства меланина.
«Основной целью стимулирования производства меланина в человеческой коже была бы профилактика рака кожи, так как все стандартные формы, как известно, связаны с ультрафиолетовым выделением», объясняет Дэвид Фишер, Мэриленд, доктор философии, директор Отделения больницы Дерматологии и следователя в MGH CBRC, кто привел исследование. «Не только был бы, увеличенный меланин непосредственно заблокировать ультрафиолетовую радиацию, но и альтернативный способ активировать загорающую реакцию мог помочь отговорить людей от дубления солнца или внутреннего дубления, оба из которых, как известно, повышают риск рака кожи».В 2006 группа Рыбака показала, что метаболическим путем, приводящим к вызванной UV пигментации, управляет циклическая АТФ (ЛАГЕРЬ), молекула, которая, как известно, отрегулировала много важных клеточных процессов путем переноса сообщений от поверхности клеток до внутренних целевых молекул.
Используя штамм трансгенных мышей с рыжими волосами и меланоцитами в их эпидермисе – у общих мышей нет ни одной из этих производящих меланин клеток в слое верхней оболочки – они нашли, что стимулирование производства ЛАГЕРЯ в шкуре животных привело к значительной пигментации. Но так как лекарственное средство, используемое в том исследовании, не может проникнуть через человеческую кожу, они должны были исследовать альтернативный подход.
Поскольку большая часть фармацевтического акта путем блокирования вместо того, чтобы стимулировать их целевые молекулы, лучше определяя путь, ведущий от ультрафиолетового выделения до производства меланина, могла идентифицировать шаг, ограничивающий выражение меланина, которое, если подавлено, увеличит производство пигмента. Прочностью и продолжительностью сигналов, которые несет ЛАГЕРЬ, управляют ферменты PDE, ломающие молекулу после того, как ее сообщение передается.
Подробный анализ пути выражения меланина идентифицировал PDE-4D3 как регулятор активности ЛАГЕРЯ в меланоцитах. Транскрипционный фактор, активированный ЛАГЕРЕМ, вызывает производство и меланина и PDE-4D3, и фермент в свою очередь модулирует процесс пигментации ЛАГЕРЕМ разрушения.Исследователи подтвердили роль PDE-4D3 в контролировании выражением меланина путем применения нескольких агентов, останавливающих выработку PDE к шкуре трансгенных мышей с эпидермальными меланоцитами. После пяти дней лечения шкура животных стемнела значительно, в то время как treament мышей контроля без epidemal меланоцитов не оказал влияния.
«Несмотря на то, что ферменты PDE ухудшают ЛАГЕРЬ во всех клетках, различные члены этой ферментной семьи активны в различных типах клеток», объясняет Фишер. «Мы показали, что PDE-4D3 особенно важен в пределах меланоцитов, и в то время как фермент может иметь роль в других клетках, лекарственное средство блокирования, примененное непосредственно к коже, вероятно, ограничило бы эффекты в других тканях». Дополнительное исследование необходимо, чтобы идентифицировать препараты, проникающие через человеческую кожу и безопасно блок PDE-4D3, он отмечает, и у его команды есть уже старт, ищущий таких агентов.Примечания:Рыбак является профессором Wigglesworth Дерматологии в Медицинской школе Гарварда.
Соавторы Генов и исследования развития являются ведущим автором Мехди Халедом, доктором философии, и Кармитом Леви, доктором философии, обоими из MGH CBRC. Исследование было поддержано грантами от Национальных Институтов Здоровья, Союза Исследования Меланомы, США/Израиль Двунациональный Научный Фонд, Адельсон Медицинский Исследовательский фонд и Благотворительная организация Дорис Дюк.
Источник:Центральная больница Массачусетса