Исследователи из Медицинского колледжа штата Пенсильвания, работая с китайскими и американскими коллегами, обнаружили новый способ усиления и восстановления активности супрессора рака при остром лимфобластном лейкозе В-клеток, что привело к лучшим результатам в доклинической модели болезни. Открытие может проложить путь к новому классу лекарств от этой и других форм лейкемии.
Острый лимфобластный лейкоз B-клеток (B-ALL) – это агрессивный рак, который возникает из-за типа лейкоцитов, называемых B-лимфоцитами. В США около 2600 детей и 1900 взрослых ежегодно заболевают B-ОЛЛ. Благодаря улучшениям в химиотерапии за последние полвека показатели выживаемости улучшились, но около 1000 американцев все еще умирают от этого заболевания каждый год, в основном от подтипа, называемого B-ALL с высоким риском.
Пациенты с В-ОЛЛ высокого риска чаще всего рецидивируют после лечения. У большинства из них есть одна общая черта, как считает доктор. Синиса Доват, доцент педиатрии: нарушение активности белка под названием Икарос, который предотвращает развитие и прогрессирование лейкемии.
"Обычно в нашей ДНК есть две копии этого гена, но у пациентов с высоким риском B-ОЛЛ одна копия гена Ikaros обычно была удалена или видоизменена," Доват сказал.
До сих пор считалось невозможным улучшить функцию Ikaros, если одна копия отсутствовала или была видоизменена. Современные методы лечения В-ОЛЛ с высоким риском направлены на то, чтобы воздействовать на пути, способствующие развитию, а не на те, которые борются с лейкемией.
Команда Довата намеревалась лучше понять, как нарушения функции Ikaros возникают при B-ALL, что, как они надеялись, может помочь им разработать лекарство для нацеливания и улучшения активности белка.
Результаты исследования опубликованы в журнале Blood.
Во-первых, исследовательская группа определила один из механизмов, используемых Икаросом для предотвращения лейкемии. Функция Икароса – связывать ДНК и регулировать активность большого количества генов в клетках. Исследователи обнаружили, что способность контролировать активность генов позволяет Икаросу действовать как главный регулятор функции клеток крови. Белок обычно контролирует клетки крови, предотвращая их бесконечное размножение.
"Если функция Икароса снижена или нарушена, клетки крови выходят из-под его контроля и начинают быстро размножаться, что приводит к лейкемии высокого риска," Доват сказал.
В ходе исследования функциональный белок Ikaros, произведенный из одного оставшегося нормального гена Ikaros, был восстановлен с помощью нового класса препаратов, нацеленных на специфический фермент, называемый казеинкиназа 2 или CK2.
СК2 имеет повышенную активность при лейкемии, а также при других типах рака. Исследователи обнаружили, что CK2 напрямую ухудшает функцию Ikaros.
"Таким образом, при B-ALL с высоким риском у нас одна копия Ikaros отсутствует или видоизменена, в то время как белок, полученный из другой копии гена Ikaros, не функционирует должным образом из-за высокого уровня CK2," Доват сказал.
Новый препарат, испытанный Доватом и его сотрудниками, ингибирует фермент. Этот ингибитор CK2 восстановил функцию Ikaros и оказал сильное терапевтическое воздействие на раковые клетки пациентов с B-ALL. Препарат значительно снизил пролиферацию и выживаемость раковых клеток.
Это первый раз, когда стратегия такого типа была разработана для лечения лейкемии.
"Типичный терапевтический подход нацелен на белки, вызывающие рак или лейкемию," Доват сказал. "Усиление функции белков, которые борются с лейкемией, – это редко используемый подход."
В настоящее время Доват изучает оптимальную дозу ингибиторов CK2 и определяет, как включить новый препарат в текущие методы лечения.
"Используя нашу доклиническую модель, мы определим, какие существующие химиотерапевтические методы можно комбинировать с этим новым типом лекарств для получения наилучшего терапевтического эффекта," он сказал.
Помимо B-ALL, полученные данные имеют значение для других типов лейкемии, таких как острый миелоидный лейкоз и Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, а также другие виды рака, при которых потеря функции Ikaros играет роль. Исследователи планируют протестировать ингибиторы CK2 при этих заболеваниях.