Ученые, финансируемые Национальным институтом здравоохранения, разработали линию мышей со встроенным выключателем, который может выборочно отключать производящие серотонин клетки животных, которые составляют сеть мозга, контролирующую дыхание, регулирование температуры и настроение. Переключатель контролирует только клетки, продуцирующие серотонин, и не влияет на другие клетки мозга или тела животного.
Когда исследователи отключили серотониновые клетки животных, животные не смогли достаточно активизировать свое дыхание, чтобы компенсировать увеличение углекислого газа в воздухе, и температура их тела упала, чтобы соответствовать температуре окружающей среды.
Открытие имеет значение для понимания синдрома внезапной детской смерти, или СВДС, который был связан с низким уровнем серотонина и, как полагают, связан с нарушениями дыхания и проблемами с контролем температуры. Это открытие также может дать представление о депрессивных расстройствах, которые также связаны с метаболизмом серотонина.
Результаты исследования публикуются в текущем номере журнала Science.
СВДС – это смерть младенца до его или ее первого дня рождения, которая не может быть объяснена после полного вскрытия трупа, расследования места и обстоятельств смерти и изучения истории болезни младенца и его или ее семьи. По данным Национального центра статистики здравоохранения, СВДС является третьей по значимости причиной младенческой смертности.
"Самый эффективный способ снизить риск СВДС – всегда укладывать младенцев спать на спину," сказал Мэриан Виллинджер, доктор философии.D., специальный ассистент по СВДС в Национальном институте здоровья детей и человеческого развития им. Юнис Кеннеди Шрайвер при Национальном институте здравоохранения, который предоставил основное финансирование для исследования. "Эта новая животная модель серотонин-продуцирующей системы обещает помочь нам понять биологические процессы, способствующие СВДС, что имеет решающее значение для разработки тестов и вмешательств для предотвращения этих смертей.” Дополнительную поддержку NIH оказали Национальный институт психического здоровья, Национальный институт злоупотребления наркотиками и Национальный центр исследовательских ресурсов.
Для проведения исследования исследователи разработали мышей с уникальной молекулой или рецептором на поверхности их продуцирующих серотонин клеток мозга или нейронов. Обычно клетки общаются через химические вещества, которые связываются с рецепторами на их поверхности, при этом молекулы связываются с их рецепторами почти так же, как ключ вставляется в замок.
Исследователи добавили этот специальный рецептор к нейронам, продуцирующим серотонин, с помощью разработанной ими техники генетических манипуляций, называемой межсекционной генетикой. Особый рецептор был разработан финансируемым Национальным институтом здравоохранения исследователем Брайаном Ротом. Подход состоит в манипулировании генетическим материалом животных таким образом, чтобы он производил дополнительный рецептор на поверхности своих нейронов. В этом случае клетки животных, продуцирующие серотонин, начали вырабатывать рецептор, который не встречается в природе. Вместо связывания с естественным химическим веществом мозга, рецептор связывается с химическим соединением, произведенным в лаборатории, клозапин-N-оксидом (CNO).
"CNO был идентифицирован по его способности специфически связываться с этим чужеродным рецептором, который мы поместили в серотониновые клетки, и потому что он не реагирует с другими клетками или тканями в организме животного," Доктор. Димеки объяснил.
Когда CNO связывается с рецептором, он деактивирует только серотониновые клетки, эффективно отключая все коммуникации в серотониновой сети. CNO не влияет на другие клетки мозга или тела животных.
"Выборочно отключая клетки, продуцирующие серотонин, мы можем получить определенное представление о том, какие функции организма конкретно контролируют клетки серотонина" она сказала.
Исследователи подвергли генетически нормальных мышей и мышей с рецептором CNO повышенному уровню углекислого газа. Двуокись углерода – это отходы жизнедеятельности, выделяемые при выдохе. Если углекислый газ накапливается в организме из-за недостаточного дыхания, он может быть токсичным, что приводит к потере сознания и смерти. Реакцией на накопление большого количества углекислого газа является учащенное дыхание и учащение дыхания, в результате чего углекислый газ выделяется через легкие.
Когда нормальные мыши подверглись воздействию углекислого газа, они почти сразу стали дышать быстрее и глубже. Напротив, после того, как их нейроны, продуцирующие серотонин, были отключены, мыши с рецептором к CNO имели меньшую реакцию на углекислый газ и не так сильно увеличивали свое дыхание.
"Это открытие показывает, что дыхательная реакция на углекислый газ регулируется серотониновыми нейронами," Доктор. Dymecki сказал.
Затем исследователи проверили способность мышей, чувствительных к CNO, регулировать температуру своего тела. Когда комнатная температура была установлена на 74 градуса по Фаренгейту, температура тела нормальных мышей оставалась на уровне около 98.6 градусов – нормальная температура для мышей. Нормальные мыши могут поддерживать нормальную температуру тела, даже если в помещении прохладно и ниже температуры тела. Димецкий добавил. Однако после того, как серотониновые нейроны были отключены с помощью CNO, температура тела мышей CNO вскоре резко упала. Подобно рептилиям, столкнувшимся с внезапным падением температуры, температура тела мышей вскоре упала до комнатной температуры 74 градуса.
"Температура их тел уравновешивалась с комнатной температурой," Доктор. Dymecki сказал. "Наше открытие подтверждает, что температура регулируется серотонинергической системой."
Доктор. Димеки объяснил, что исследователи добавили рецептор CNO ко всем серотонинергическим нейронам животных. В будущих исследованиях она и ее коллеги планируют выборочно добавлять рецептор к подмножествам серотонинергических рецепторов, чтобы лучше понять их функционирование в отношении здоровья и таких расстройств, как СВДС и депрессия.
Это открытие подтверждает предыдущие исследования аутопсии, проведенные грантополучателями Национального института здоровья, в которых выявлены нарушения метаболизма серотонина в стволе мозга, играющие роль в СВДС.
Исследователи предполагают, что младенцы, умирающие от СВДС, могли быть неспособны реагировать на проблемы с дыханием, такие как низкий уровень кислорода или высокий уровень углекислого газа. Высокий уровень углекислого газа может накапливаться вокруг лица младенца, спящего лицом вниз, когда выдыхаемый ребенок накапливается в кармане, образованном постельными принадлежностями.
Считается, что способность регулировать температуру тела также играет роль в смертности от СВДС. Кампания NICHD Back to Sleep советует родителям и опекунам избегать перегрева младенцев во время сна, одевать их в легкую одежду для сна, избегать одеял или покрытий и поддерживать в комнате температуру, комфортную для взрослого.