Т-киллеры – одна из основных линий защиты организма от патогенов. Их работа – убивать инфицированные клетки, чтобы вирусы внутри не могли размножаться и распространяться. Но часто сила их атаки ослабевает во время хронической инфекции, поскольку они становятся менее эффективными в обнаружении и уничтожении своих целей – состояние, известное как истощение Т-клеток. Т-клетки, которые нацелены на разрушение раковых клеток, также истощаются, ослабляя борьбу организма с опухолью. Ученые из Медицинского института Говарда Хьюза обнаружили, что это снижение активности является важным механизмом выживания, который на самом деле позволяет Т-клеткам сохраняться перед лицом хронической инфекции.
Понимание триггеров и последствий истощения Т-клеток может помочь ученым точно настроить методы лечения, направленные на лечение хронической инфекции или рака путем реактивации иммунного ответа, – говорит Сьюзан Кеч, научный сотрудник HHMI в Йельском университете в начале своей карьеры, руководившая исследованием. Кеч и ее коллеги обнаружили, что у мышей с хроническими вирусными инфекциями Т-клетки, специализирующиеся против этого вируса, умирали, когда они не могли войти в состояние истощения. Они сообщили о своих выводах в выпуске журнала Immunity от 13 ноября 2014 г.
"Мы думали, что истощение Т-лимфоцитов – это действительно плохо," говорит Kaech. "Эти клетки не очень хорошо функционируют. Они не избавляются от вируса; они не избавляются от опухолей. Но теперь мы начинаем понимать, что это важный процесс, который также помогает поддерживать этот драгоценный пул Т-клеток, распознающих вирус или опухоль."
Исследователи уже подозревали, что Т-клетки не работают просто потому, что устали. По мере распространения вируса длительный иммунный ответ может уничтожить столько инфицированных клеток, что повреждает собственные ткани организма. "Есть баланс," Kaech говорит. "Ваши Т-клетки находятся под контролем, чтобы предотвратить чрезмерное повреждение тканей."
Лаборатория Каека обнаружила, что в течение первых нескольких недель хронической вирусной инфекции Т-клетки, которые специализируются на защите организма от этого вируса, становятся менее функциональными. Они перестают производить некоторые из белков, которые используют для уничтожения своих целей, и производят ингибирующие поверхностные белки, которые подавляют их собственную способность распознавать инфицированные клетки. Наиболее изученный из этих ингибирующих белков называется белком программируемой гибели клеток 1 или PD-1.
PD-1 блокирует передачу сигналов, поэтому Т-клетка не может реагировать на фрагмент белка – антиген, который обычно нацелен на разрушение другой клетки, сигнализируя о том, что она инфицирована или является злокачественной. "PD-1 тормозит Т-клетки, препятствуя нормальному ответу," Kaech говорит. "Это была очень интересная область для терапевтов, потому что, если мы сможем выяснить, что это за тормоза, мы сможем найти способы реактивировать Т-клетки, чтобы они могли лучше бороться с хронической вирусной инфекцией или опухолью."
Недавно FDA одобрило антитело против PD-1, ниволумаб, для лечения меланомы. Это произошло после того, как в сентябре прошлого года FDA одобрило пембролизумаб – препарат, блокирующий PD-1 – для лечения меланомы. Ипилимумаб, еще одна иммунотерапия, одобренная для лечения меланомы, работает, блокируя другой ингибирующий белок, подавляющий Т-клеточный ответ, CTLA4. "Эти препараты приносят пользу большому количеству людей," Kaech говорит. "Давая эти препараты, вы устраняете этот тормоз и позволяете Т-клеткам атаковать опухоль." Также было обнаружено, что блокирование PD-1 улучшает способность иммунной системы бороться с вирусными инфекциями у мышей, добавляет она.
В текущем исследовании Kaech и ее коллеги исследовали сигнальные пути, которые опосредуют эффекты PD-1. Они обнаружили, что во время хронической стимуляции Т-клетки теряют способность передавать сигналы через путь, который стимулирует их рост, пролиферацию и производство белков, которые они используют для связи с другими иммунными клетками. "Им нужен этот путь, чтобы стать мощными противовирусными или противоопухолевыми клетками," Kaech говорит. В частности, они обнаружили снижение активности сигнальных белков, известных как AKT и mTOR.
Они обнаружили, что снижение активности AKT позволило другому белку, FOXO1, стать более активным. FOXO1 помогает клеткам реагировать на различные стрессы. Они обнаружили, что в Т-клетках это включает запуск производства факторов, способствующих истощению Т-клеток, включая PD-1. Они думали, что вмешательство в этот триггер может улучшить функцию Т-лимфоцитов. "Мы думали, что если мы избавимся от этого фактора, который способствует истощению Т-клеток и экспрессии PD-1, мы сделаем Т-клетки лучшими убийцами," Kaech говорит. "Мы обнаружили полную противоположность."
Когда они устранили ген FOXO1 у мышей, Т-клетки действительно производили меньше PD-1, чем Т-клетки с функциональным FOXO1. Но клетки без FOXO1 не были лучшими убийцами. На самом деле, говорит Каеч, они умерли. Они оказались не в состоянии вынести длительное присутствие антигена, с которым были настроены бороться. "Это действительно заставило нас задуматься об этом по-другому," она говорит.
Кеч пришел к выводу, что состояние истощения не просто защищает от чрезмерного иммунного повреждения тканей – оно позволяет Т-клеткам сохраняться. "Они должны отказаться от своей реакции, иначе они будут чрезмерно активированы, и мы думаем, что это приводит к тому, что эти клетки разрушаются и умирают," она говорит. Для хозяина поврежденные Т-клетки лучше, чем отсутствие Т-клеток. "Несмотря на то, что клетки менее функциональны в этом истощенном состоянии, они все еще оказывают некоторое иммунное давление," Kaech говорит. "Если бы они не настаивали, мы были бы в гораздо худшей ситуации. Мы потеряем все Т-клетки, специфичные для вирусов, которыми мы хронически инфицированы."
Кеч говорит, что препараты, которые модулируют FOXO1, могут помочь активизировать иммунный ответ у пациентов с раком или хроническими инфекциями, но результаты ее команды предполагают, что такие методы лечения необходимо будет точно настроить. "Может быть приятный момент, когда вы можете остановить клетки от полного перехода в истощенное состояние – когда вы подавляете PD-1, но не настолько, чтобы клетки умирали," она говорит.