Преждевременные роды остаются глобальной эпидемией, связанной с потенциальными осложнениями для здоровья на протяжении всей жизни. Также трудно изучать на живых существах, особенно уникально точную биологию преждевременных родов у людей.
Исследователи сообщают в журнале PLoS Biology об успешной вставке достаточного количества ДНК человека в трансгенных лабораторных мышей, что позволило команде изучить уникальную часть беременности человека по сравнению с другими животными.
В результате ученые Детского перинатального института Цинциннати и кафедры педиатрии Медицинского колледжа Университета Цинциннати обнаружили, что контролирует экспрессию гормона стресса, называемого кортикотропин-рилизинг-гормоном (CRH), в плаценте. Плацента поддерживает плод и обеспечивает общение с матерью.
Уровни экспрессии CRH связаны со сроком родов у людей и показывают, будет ли беременность преждевременной, переношенной или нормальным сроком 37-42 недель. К сожалению, беременные мыши и другие виды животных, не являющиеся приматами, не экспрессируют CRH естественным путем в плаценте. Ученым нужно было выяснить, как заставить животных включить генетический механизм, необходимый для экспрессии гормона.
Это важно, потому что исследователи до сих пор не знают, что делает CRH в плаценте во время беременности. По словам Луи Мулья, старшего исследователя исследования, содиректора Перинатального института и директора отдела генетики человека в Cincinnati Children’s, наличие трансгенных мышей с необходимой ДНК человека для экспрессии CRH в плаценте должно помочь им это выяснить.
"Проблема с изучением беременности человека заключается в том, что для типичного биомедицинского подхода требуется подходящее животное для исследования," Мулья сказал. "Это было сделано от рака и многих других болезней. Проблема в том, что беременность у людей отличается настолько, что невозможно эффективно перенести результаты исследований на животных на людей."
Модели трансгенных мышей, которые имитируют ключевые аспекты беременности человека, также должны помочь исследователям получить больше информации о том, как эпигенетика влияет на время рождения. Это может помочь ответить на давние вопросы о том, влияют ли воздействия окружающей среды, такие как социальный стресс или плохое питание, на экспрессию генов, важных для рождения здоровых доношенных детей.
Природа находит путь
Чтобы вызвать у беременных лабораторных мышей экспрессию CRH, команда Маглиа решила проверить эволюционную генетику и биологию. Они экспериментировали с так называемым ретровирусным длинным концевым повтором (LTR), известным как THE1B.
Ретровирусные LTR представляют собой идентичные последовательности ДНК, которые постоянно повторяются и позволяют вирусам вставлять свой генетический материал в геном вида-хозяина. В случае THE1B он прыгнул в геном антропоидных приматов (ближайших эволюционных родственников человечества) 50 миллионов лет назад.
Исследовательская группа разработала гипотезу о том, что вторжение THE1B в геном антропоидных приматов могло инициировать экспрессию CRH в плаценте во время беременности.
Они проверили это путем микроинъекции трансгенным мышам 180 килобайт человеческой ДНК, содержащей THE1B LTR и CRH. Маглиа сказал, что исследователи не знали, сработает ли это, но в ярком проявлении генетической приспособляемости мыши интегрировали и активировали ДНК в плаценте.
"Нам повезло, что у мышей уже был механизм, ожидающий и готовый активировать и включить человеческую ДНК и CRH в свою плаценту во время беременности," он сказал.
Взгляд на контроль беременности
После того, как человеческая ДНК была запущена в плаценте мыши, исследователи выборочно отредактировали участки ДНК THE1B с помощью точной техники редактирования генов под названием CRISPR / Cas9. Они обнаружили, что ограниченная делеция THE1B подавляет экспрессию CRH и нормализует время рождения у трансгенных мышей.
Их данные также раскрыли взаимодействие между THE1B и фактором транскрипции под названием DLX3, который экспрессируется в плаценте. Факторы транскрипции – это, по сути, гены, которые говорят другим генам, что делать. Во время беременности DLX3 имеет решающее значение для нормального развития плаценты.
В совокупности результаты исследования предполагают, что ретровирусная вставка THE1B в геном антропоида инициировала экспрессию CRH в плаценте, работая с DLX3. Данные также предполагают, что преднамеренное изменение уровня КРГ в плаценте может изменить время рождения. Авторы подчеркивают, что текущее исследование все еще находится на ранней стадии, и его результаты – небольшая часть большой и сложной головоломки, требующей дополнительных исследований.
В своих продолжающихся исследованиях CRH, THE1B и DLX3 ученые будут использовать эту новую информацию, чтобы исследовать, как эти биологические части вписываются в сложную головоломку о том, что контролирует время беременности у человека.