Ученые из Национального института здоровья использовали технологию РНК-интерференции (РНКи), чтобы выявить десятки генов, которые могут представлять новые терапевтические мишени для лечения болезни Паркинсона. Результаты также могут иметь отношение к нескольким заболеваниям, вызванным повреждением митохондрий, биологических электростанций, обнаруженных в клетках по всему телу.
“Мы обнаружили сеть генов, которые могут регулировать удаление дисфункциональных митохондрий, открывая двери для новых мишеней для лекарств от болезни Паркинсона и других заболеваний,” сказал Ричард Юл, доктор философии.D., исследователь Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS) и руководитель исследования. Результаты были опубликованы в Интернете в журнале Nature. Доктор. Юле сотрудничала с исследователями из Национального центра развития трансляционных наук (NCATS).
Митохондрии – это трубчатые структуры с закругленными концами, которые используют кислород для преобразования многих химических топлив в аденозинтрифосфат, основной источник энергии, питающий клетки. Множественные неврологические расстройства связаны с генами, которые помогают регулировать здоровье митохондрий, включая болезнь Паркинсона, и двигательные заболевания, такие как синдром Шарко-Мари Тута и атаксии.
Некоторые случаи болезни Паркинсона были связаны с мутациями в гене, который кодирует паркин, белок, который обычно перемещается внутри клеток и маркирует поврежденные митохондрии как отходы. Поврежденные митохондрии затем разлагаются лизосомами клеток, которые служат системой удаления биологического мусора. Известные мутации в паркине препятствуют мечению, что приводит к накоплению нездоровых митохондрий в организме.
РНКи – это естественный процесс, происходящий в клетках, который помогает регулировать гены. С момента открытия в 1998 году ученые использовали РНКи в качестве инструмента для исследования функции генов и их участия в здоровье и болезнях.
Доктор. Юл и его коллеги работали со Скоттом Мартином, доктором философии.D., Соавтор статьи и исследователь NCATS, отвечающий за RNAi в NIH. Группа РНКи использовала робототехнику для введения малых интерферирующих РНК (миРНК) в клетки человека, чтобы индивидуально отключить почти 22000 генов. Затем они использовали автоматизированную микроскопию, чтобы изучить, как подавление каждого гена влияет на способность паркина метить митохондрии.
“Одна из целей NCATS заключается в разработке, использовании и улучшении инновационных технологий, таких как скрининг RNAi, который используется в сотрудничестве с NIH для расширения наших знаний о функции генов в контексте заболеваний человека,” сказал доктор. Мартин.
Для этого исследования исследователи использовали РНКи для скрининга человеческих клеток, чтобы идентифицировать гены, которые помогают паркину маркировать поврежденные митохондрии. Они обнаружили, что по крайней мере четыре гена, называемые TOMM7, HSPAI1L, BAG4 и SIAH3, могут действовать как помощники. Отключение некоторых генов, таких как TOMM7 и HSPAI1L, ингибировало маркировку паркина, тогда как отключение других генов, включая BAG4 и SIAH3, улучшало маркировку. Предыдущие исследования показали, что многие гены кодируют белки, обнаруженные в митохондриях, или помогают регулировать процесс, называемый убиквитинизацией, который контролирует уровни белка в клетках.
Затем исследователи протестировали один из генов нервных клеток человека. Исследователи использовали процесс, называемый технологией индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, для создания клеток из кожи человека. Выключение гена TOMM7 в нервных клетках также ингибирует мечение митохондрий. Дальнейшие эксперименты подтвердили идею о том, что эти гены могут быть новыми мишенями для лечения неврологических расстройств.
“Эти гены работают как агенты контроля качества в различных типах клеток, включая нейроны,” сказал доктор. Youle. “Идентификация этих вспомогательных генов предоставляет исследовательскому сообществу новую информацию, которая может улучшить наше понимание болезни Паркинсона и других неврологических расстройств.”
Данные скрининга RNAi из этого исследования доступны в общедоступной базе данных NIH, PubChem, которую любой исследователь может проанализировать для получения дополнительной информации о роли дисфункциональных митохондрий в неврологических расстройствах.
“Это исследование показывает, как новейшие высокопроизводительные генетические технологии могут быстро раскрыть понимание основных механизмов заболеваний,” сказал Стори Лэндис, доктор философии.D., директор NINDS. “Мы надеемся, что результаты помогут ученым всего мира найти новые методы лечения этих разрушительных заболеваний.”