Исследователи из Калифорнийского университета в Медицинской школе Сан-Диего сообщают, что опухолевые клетки используют сигналы стресса, чтобы подорвать реакцию иммунных клеток, используя их для улучшения условий, благоприятных для роста рака.
Результаты опубликованы в онлайн-выпуске журнала PLOS ONE от 18 декабря.
Ведущий автор Навин Р. Махадеван, аспирант лаборатории иммунологии онкологического центра Калифорнийского университета в Сан-Диего Мур, и его коллеги обнаружили, что опухолевые клетки манипулируют фундаментальным клеточным механизмом, называемым ответом развернутого белка (UPR). Во всех клетках UPR используется для поддержания гомеостаза или равновесия в эндоплазматическом ретикулуме (ER) – фабрике клеточного производства белка. Когда по разным причинам клетка подвергается переутомлению, возникает стресс ER и запускается компенсаторный UPR.
"Цель состоит в том, чтобы понять, как передается стресс ER и как он усиливается принимающими клетками, чтобы атаковать уязвимые аспекты иммунной системы," сказал главный исследователь Маурицио Занетти, доктор медицины, который возглавляет лабораторию иммунологии и является директором иммунологии опухолей в Центре иммунитета, инфекций и воспалений в Калифорнийском университете в Сан-Диего.
"Эти результаты предполагают, что UPR опухоли должен быть мишенью терапии не только из-за его внутренней функции в содействии адаптации и выживанию опухоли, но теперь и из-за ее внешней роли в подрыве противоопухолевого иммунного ответа."
Когда запускается ответ UPR, может произойти одно из двух. Либо UPR восстанавливает гомеостаз, замедляя клеточные процессы и синтезируя молекулы шаперонов, чтобы облегчить нагрузку на эндоплазматический ретикулум, либо он решает, что гомеостаз не может быть восстановлен, и клетке лучше умереть. Последнее называется апоптозом или запрограммированной гибелью клеток.
В исследовании, опубликованном в прошлом году, Занетти и его коллеги обнаружили, что UPR передается: он может перемещаться из одной ячейки в другую. В нормальных клетках стресс ER является временным, а UPR обычно восстанавливает нормальную функцию. Но раковые клетки процветают в среде, в которой низкий уровень кислорода и дефицит питательных веществ, таких как глюкоза, вызывают постоянный стресс ER. Для них устойчивый стресс-ответ ER "дает преимущество в выживании, способствуя адаптации раковых клеток, продолжающемуся росту и воспалению, которое более разрушительно, чем заживление," Занетти сказал.
В последнем исследовании ученые обнаружили, что трансмиссивный стресс-ответ ER (TERS), который исходит от опухолевых клеток, испытывающих стресс ER, изменяет иммунные клетки таким образом, что они больше не работают, чтобы помочь бороться с раком. Обычно дендритные клетки – дозорные и информационные курьеры иммунной системы – тренируют Т-клетки (силовые механизмы иммунной системы) специально убивать чужеродные сущности. Однако в случае рака Т-клетки не могут должным образом устранять опухолевые клетки, что затрудняет разработку более эффективных методов лечения рака. Новые данные указывают на то, что TERS – это сигнал сирены рака. Он промывает мозги дендритным клеткам, так что они неэффективно взаимодействуют с Т-клетками, снижая противоопухолевый иммунитет и увеличивая рост опухоли.
"Это одна из актуальных тем современной иммунологии," сказал Махадеван. "Наша статья показывает, что TERS – и, следовательно, стресс ER в опухолевых клетках – имеет способность негативно влиять на убежище иммунного ответа."
Занетти сказал, что исследование дополнительно проясняет фундаментальные процессы, которые опухолевые клетки используют или злоупотребляют, чтобы манипулировать своей местной микросредой, чтобы способствовать их выживанию и росту. И это указывает на область разработки лекарств, на которой фармацевтическая промышленность, вероятно, сосредоточится в течение следующего десятилетия.
По его словам, нацеливание на UPR может также помочь повысить эффективность давно ожидаемых противораковых вакцин, которым до сих пор препятствовала способность раковых клеток подрывать иммунный ответ, возможно, с помощью таких механизмов, как TERS.