Исследователи UCSF использовали две новые молекулы, одна из которых в настоящее время проходит клинические онкологические испытания, для разработки двойной лекарственной терапии расстройства, связанного с употреблением алкоголя (AUD), без побочных эффектов или осложнений, связанных с текущими схемами лечения. Этот подход дал очень успешные результаты на мышах и может быть применим к другим препаратам, которыми часто злоупотребляют.
В основе мышления команды лежит идея о том, что AUD и другие расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, являются результатом усиленных путей в мозгу, и что эти пути могут быть заблокированы или перенаправлены, что положит конец тяге и привычному поведению.
"Расстройство, связанное с употреблением алкоголя, на самом деле является процессом неадаптированного обучения и памяти," сказала Дорит Рон, доктор философии.D., профессор неврологии и старший автор исследования, опубликованного 27 июля в Nature Communications. "Алкоголь – это награда, и мы учимся ассоциировать алкоголь и даже среду, в которой мы употребляем алкоголь, с этой наградой."
Текущие фармацевтические варианты AUD пытаются изменить поведение, сделав употребление алкоголя неприятным, а некоторые требуют от пациентов воздержания в течение нескольких дней перед началом лечения.
С 2010 года Рон, который также является преподавателем Института нейробиологии им. Вейля, использует другой подход, изучая роль фермента mTORC1 в создании этих воспоминаний и ассоциаций, с целью создания эффективного лекарства, которое может лечить неврологические причины AUD.
Обычно mTORC1 участвует в пластичности мозга, помогая создавать связи между нейронами, которые усиливают память. В предыдущей работе Рон показал, что употребление алкоголя активирует фермент в головном мозге.
Рон также показал, что блокирование активности mTORC1 с помощью одобренного FDA соединения рапамицина, используемого для лечения некоторых типов рака и подавления иммунного ответа у пациентов, перенесших трансплантацию, может остановить тягу у мышей, созданных для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Но mTORC1 способствует множеству других задач организма, связанных с метаболизмом и функцией печени, и у людей, принимающих его в течение длительного периода, часто развивается токсичность для печени, непереносимость глюкозы и другие побочные эффекты.
Для некоторых из ее предыдущих работ Рон объединился с Кеваном Шокатом, доктором философии.D., профессор клеточной молекулярной фармакологии, который создал RapaLink-1, молекулу, похожую на рапамицин, которую он разработал специально, чтобы удерживать mTORC1 и полностью подчинять его. Вариант препарата сейчас проходит клинические испытания в онкологии.
Шокат считал, что, поскольку Рона интересует только активность mTORC1 в головном мозге, это единственное место, где RapaLink-1 или рапамицин должны быть эффективными. Со Цзыян Чжан, доктор философии.D., постдокторский исследователь в лаборатории Шоката разработал вторую молекулу, которая будет фиксироваться на RapaLink-1 или рапамицине, по существу сводя на нет его действие, и в то же время она слишком велика, чтобы преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Другими словами, Шокат рассуждал, что RapaLink-1 или рапамицин можно вводить и позволять циркулировать по всему телу. Как только он достигнет мозга, можно дать Rapablock, остановив активность Rapalink-1 везде, кроме этой целевой области.
Тактика сработала как шарм, когда ее проверил на мышах Янн Эхингер, доктор философии.D., постдокторант в лаборатории Рона. "Мы могли наблюдать эти побочные эффекты у мышей, принимающих рапамицин или RapaLink-1, а затем, когда вы вводите Rapablock, это похоже на волшебство, побочные эффекты исчезли," сказал Рон.
Шокат сказал, что аналогичная стратегия изучается при лечении других состояний, таких как болезнь Паркинсона. В этих испытаниях участвуют разные препараты, но основной принцип тот же: одно лекарство дает желаемый эффект в мозге, а его активность блокируется молекулой, которая не может преодолеть гематоэнцефалический барьер.
Рон считает, что борьба с зависимостью с этой неврологической точки зрения имеет потенциал для широкого применения. Она отмечает, что, хотя мы видим зависимость от широкого химического набора молекул – алкоголя, никотина, кокаина, опиатов и т. Д. – вызывающее привыкание поведение одинаково.
"Это действительно поразительно," – сказала она, добавив, что все исследования указывают на возможность того, что mTORC1 является своего рода супермолекулой, которая активируется всеми неправильно употребляемыми лекарствами. "Если это правда," Рон сказал, "Это предполагает, что этот подход может быть применен и к другим наркотикам, вызывающим злоупотребление, что по существу решает проблему зависимости."