Дети с множественными наследственными экзостозами (MHE), наследственным генетическим заболеванием, страдают множественными образованиями на костях, которые вызывают боль и уродство. Но помимо физических симптомов этого состояния, некоторые родители давно заметили, что их дети с MHE также испытывают социальные проблемы, похожие на аутизм. При поддержке этих родителей исследователи из Медицинского исследовательского института Сэнфорд-Бернхэм (Сэнфорд-Бернхэм) использовали мышиную модель MHE для исследования когнитивных функций. Они обнаружили, что у мышей с генетическим дефектом, который моделирует человеческий MHE, проявляются симптомы, соответствующие трем определяющим характеристикам аутизма: социальное нарушение, языковой дефицит и повторяющееся поведение. В исследовании, опубликованном в Интернете 12 марта в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences USA, также определяются молекулярные и физиологические основы этого поведения, а именно миндалевидное тело является областью мозга, вызывающей симптомы аутизма.
"Появляется все больше свидетельств того, что у многих аутичных людей есть связанные генетические дефекты или дефекты, которые усугубляются этим," сказал Ю Ямагути, M.D., Ph.D., профессор Санфордского детского исследовательского центра здоровья в Сэнфорд-Бернхеме." Ямагути руководил этим исследованием вместе с коллегами Фумитоши Ирие, Ph.D. и Хеди Бади-Махдави, доктор философии.D.
Измерение социального поведения мышей
У людей MHE вызывается мутацией в одном из двух генов, Ext1 или Ext2. Вместе эти гены кодируют фермент, необходимый для производства гепарансульфата – длинной сахарной цепи, которая помогает костным клеткам расти и размножаться. В этом исследовании Ямагути и его команда использовали мышей, у которых отсутствует ген Ext1 только в определенном типе нейронов, чтобы понять механизм социальных проблем у пациентов с MHE.
Затем исследователи изучили поведение мышей, чтобы проверить три определяющих характеристики аутизма: социальные нарушения, языковой дефицит и повторяющееся поведение. Используя несколько различных методов, команда обнаружила, что мыши-мутанты были менее общительны, чем нормальные мыши. Они также продемонстрировали языковой дефицит, что было определено с помощью ультразвуковых измерений вокализации, хорошо известного заменителя мышиного языка. Наконец, команда Ямагути изучила повторяющееся поведение этих мышей. Используя доску, покрытую отверстиями, они заметили, что нормальные мыши будут тыкать носом во множество отверстий наугад, в то время как мыши-мутанты совают нос в одно и то же отверстие снова и снова.
Эти поведенческие измерения ясно демонстрируют то, что родители детей с MHE всегда подозревали – болезнь поражает не только кости. Генетический дефект, вызывающий деформации скелета, также вызывает социальные и когнитивные проблемы.
Определение миндалевидного тела
С помощью этих окончательных симуляций аутичного поведения у людей исследователи продолжили определение клеточной, молекулярной и физиологической основы этих симптомов. Сначала они сделали это, используя технику под названием иммуно-гистохимия c-Fos, которая освещает части мозга, которые активируются определенным опытом.
Исследователи стимулировали нормальных мышей или мутантных мышей с помощью других нормальных мышей в течение пяти минут, а затем смотрели на их мозг. У нормальных мышей иммуно-гистохимическое окрашивание c-Fos проявлялось в гиппокампе, миндалевидном теле и других областях мозга. У мутантных мышей гиппокамп был активирован так же, как и у нормальных мышей. Однако миндалевидное тело мутантных мышей, лишенных гена Ext1, было не так активировано, как у нормальных мышей. Это открытие указывает на миндалевидное тело как на область мозга, которая способствует развитию аутистических симптомов в этой модели.
"Эти результаты согласуются с теорией аутизма с миндалевидным телом," Ямагути сказал, имея в виду идею о том, что, поскольку считается, что миндалевидное тело контролирует социальный интеллект человека, аутизм может быть вызван аномалиями в этой части мозга.
Что это означает для аутичного населения в целом
Очевидно, что не все дети с аутизмом имеют MHE, и не все дети с MHE страдают аутизмом. Но, по словам Ямагути, есть свидетельства того, что некоторые люди с аутизмом могут иметь аналогичные дефекты гепарансульфата. Это сахарная цепь, которая является дефектной в MHE, где она вызывает деформации костей и, как это исследование теперь показывает, что социальный дефицит.
"Есть несколько исследований, в которых сравнивали геномы здоровых и аутичных людей, и они выявили различия в некоторых генах, связанных с гепарансульфатом," Ямагути сказал.
Скорее всего, существует множество различных генетических аномалий, которые могут привести к аутизму среди населения в целом. Это и другие исследования теперь показывают, что для некоторых (предположительно небольшого процента) это состояние могло быть вызвано мутациями в генах, кодирующих ферменты и белки, участвующие в выработке гепарансульфата.
Есть еще больше доказательств того, что гепарансульфат является важным фактором аутизма. По словам Ямагути, некоторые из генов, которые, как считается, наиболее тесно связаны с аутизмом, имеют сродство к гепарансульфату. Это означает, что, хотя небольшое снижение содержания гепарансульфата само по себе может не быть причиной многих случаев аутизма, дефекты гепарансульфата могут увеличить тяжесть заболевания, если у человека также есть мутации в других генах-кандидатах на аутизм.
Команда Ямагути сейчас сравнивает ДНК аутичных и не аутичных добровольцев, чтобы найти мутации в генах гепарансульфата. Пока первые результаты обнадеживают.
Как защитники пациентов внесли свой вклад в это исследование
Несколько лет назад Ямагути изучал развитие костей, когда ему позвонила Сара Зейглер, соучредитель Исследовательского фонда MHE. Сын Зейглера, Роберт, родился от MHE. За эти годы, когда Роберт перенес множество операций для лечения этой неизлечимой болезни, Зейглер глубоко погрузилась в научную литературу, чтобы узнать больше о MHE и костях. Где-то по пути она наткнулась на работу Ямагути и почувствовала, что его исследования могут повлиять на MHE.
Одним из самых больших разочарований Зейглер было то, что большинство медицинских специалистов видели только одну часть болезни Роберта, когда она знала из своего опыта с ним и другими пациентами с MHE, что болезнь поражает не только кости. У этих детей тоже есть социальные проблемы. Она позвонила Ямагути и рассказала ему все это, настроив его исследование на новый курс, который привел к этому последнему открытию.
"Я не могу переоценить, насколько помогло то, что родители детей с MHE приняли участие и поддержали это исследование," Ямагути сказал. "Как родители, они заметили, что у их детей есть социальные проблемы, из-за которых им приходилось сталкиваться в школе. Школьные чиновники и другие люди не относились к этим наблюдениям серьезно – они обычно просто отмахивались от проблем, полагая, что деформации костей детей просто заставляют их стесняться. Это последнее исследование не решает каких-либо проблем с костями у пациентов с MHE, но оно помогает подтвердить то, что родители всегда знали: эти дети нуждаются в особой заботе."