Команда под руководством исследователей из Национального института исследования генома человека (NHGRI), входящего в состав Национального института здоровья, сделала наиболее полный на сегодняшний день снимок участков ДНК, которые регулируют гены в клетках островков поджелудочной железы человека, часть которых производит инсулин.
В исследовании подчеркивается важность регуляторных последовательностей генома для здоровья и болезней человека, особенно диабета 2 типа, которым страдают более 20 миллионов человек в США и 200 миллионов человек во всем мире. Выводы появляются ноябрь. 3 в клеточном метаболизме.
"Это исследование применяет силу эпигеномики к распространенному заболеванию, имеющему как наследственные, так и экологические причины," сказал научный директор NHGRI Дэниел Кастнер, M.D., Ph.D. "Эпигеномные исследования – это захватывающие новые возможности для геномного анализа, дающие возможность глубже изучить функции генома и позволяющие по-новому взглянуть на адаптивность и потенциал нашего генома."
Эпигеномные исследования сосредоточены на механизмах, которые регулируют экспрессию генов в геноме человека. Генетическая информация записывается на химическом языке ДНК, длинной молекулы нуклеиновой кислоты, намотанной на специальные белки, называемые гистонами. Вместе они составляют хроматин, комплекс ДНК-белок, который образует хромосомы во время деления клетки.
Исследователи использовали технологию секвенирования ДНК для поиска хроматина островковых клеток на предмет специфических модификаций гистонов и других сигналов, маркирующих регуляторную ДНК.
Вычислительный анализ большого количества данных о последовательностях ДНК, полученных в этом исследовании, выявил различные классы регуляторной ДНК.
"Это исследование дает нам энциклопедию регуляторных элементов островковых клеток поджелудочной железы человека, которые могут быть важны для нормального функционирования и чья потенциальная дисфункция может способствовать развитию болезни," сказал старший автор и директор NIH Фрэнсис С. Коллинз, М.D., Ph.D. "Эти элементы представляют собой важный компонент неизведанной генетической основы диабета 2 типа, который находится за пределами генов, кодирующих белок."
Среди результатов исследователи обнаружили около 18000 промоторов, которые представляют собой регуляторные последовательности, непосредственно примыкающие к началу генов. Промоторы похожи на молекулярные переключатели, и более одного переключателя могут контролировать ген. Несколько сотен из них были ранее неизвестны и оказались очень активными в островковых клетках.
"Попутно мы также наткнулись на некоторые неожиданные, но увлекательные находки," сказал со-ведущий автор Правин Сетупати, Ph.D., Докторант NHGRI. "Например, некоторые из наиболее важных регуляторных ДНК островков, участвующих в контроле гормонов, таких как инсулин, полностью лишены типичных модификаций гистонов, что указывает на нетрадиционный способ регуляции генов."
Исследователи также идентифицировали не менее 34000 дистальных регуляторных элементов, названных так потому, что они находятся дальше от генов. Многие из них были сгруппированы вместе, что позволяет предположить, что они могут сотрудничать, чтобы сформировать регулирующие модули. Эти модули могут быть уникальными для островков и играть важную роль в поддержании уровня глюкозы в крови.
"Полногеномные ассоциативные исследования показали, что существуют генетические различия между людьми с диабетом 2 типа и людьми, не страдающими диабетом, в определенных областях генома, но необходимы значительные усилия, чтобы понять, как эти различия способствуют развитию болезни," сказал со-ведущий автор Майкл Штицель, доктор философии.D., Докторант NHGRI. "Определение регуляторных элементов в островках человека – важный первый шаг к пониманию молекулярных и биологических эффектов некоторых генетических вариантов, статистически связанных с диабетом 2 типа."
Исследователи также обнаружили, что 50 однонуклеотидных полиморфизмов или генетических вариантов, связанных с признаками или заболеваниями, связанными с островками, расположены внутри или очень близко к непромоторным регуляторным элементам. Варианты, связанные с диабетом 2 типа, присутствуют в шести таких элементах, которые повышают активность генов. Эти результаты предполагают, что регуляторные элементы могут быть ключевым компонентом для понимания молекулярных дефектов, которые способствуют развитию диабета 2 типа.
Данные о генетической ассоциации, относящиеся к диабету или другим показателям функции островков, продолжают собираться. Каталог островковых регуляторных элементов, созданный в ходе исследования, представляет собой общедоступный ресурс, на который любой может ссылаться и задавать вопросы, подпадают ли вновь возникающие, статистически связанные варианты под эти регуляторные элементы. Исходные данные можно найти в Омнибусе экспрессии генов Национального центра биотехнологической информации, используя регистрационный номер GSE23784.
"Эти результаты представляют собой важные успехи, которые были невозможны всего пять лет назад, но которые теперь реализованы благодаря достижениям в технологиях секвенирования генома," сказал директор NHGRI Эрик Д. Зеленая, M.D., Ph.D. "Сила секвенирования ДНК позволяет нам перейти от изучения нескольких генов одновременно к профилированию всего генома. Масштаб невероятно расширен. "
Помимо NHGRI и Центра интрамурального секвенирования NIH, исследователи из Duke University, Durham, N.C. и Мичиганский университет в Анн-Арборе внесли свой вклад в исследование.
Сахарный диабет 2 типа, ранее известный как сахарный диабет, развившийся у взрослых или инсулинозависимый, обычно появляется после 40 лет, часто у людей с избыточным весом, ведущих сидячий образ жизни. Однако растет количество молодых людей ?? и даже дети ?? развивают болезнь.