Хорошо известно, что расстройство настроения может увеличить риск злоупотребления психоактивными веществами, но есть также свидетельства того, что верно и обратное; злоупотребление психоактивными веществами может повысить уязвимость человека к заболеваниям, связанным со стрессом. Новое исследование показывает, что повторное употребление кокаина увеличивает тяжесть депрессивно-подобных реакций на мышиной модели депрессии и определяет механизм, лежащий в основе этой кокаиновой уязвимости. Исследование, опубликованное Cell Press в выпуске журнала Neuron от 25 августа, может помочь в разработке новых методов лечения расстройств настроения, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами.
"Клинические данные показывают, что злоупотребление психоактивными веществами может увеличить риск расстройства настроения," объясняет старший автор исследования, д-р. Эрик Нестлер из Медицинской школы Mount Sinai "Однако, хотя это предположительно опосредовано нейронными адаптациями, вызванными лекарствами, которые изменяют последующие реакции на стресс, механизмы, лежащие в основе этого явления, в значительной степени не исследованы."
Доктор. Нестлер и его коллеги изучили, может ли диметилирование гистона H3 лизина 9 (H3K9me2), видный тип модификации хроматина, участвовать во влиянии повторного употребления кокаина на уязвимость к депрессивному поведению. Гистоны находятся в ядре, где они упаковывают ДНК в хроматин, и изменение количества метильных групп гистона может изменить экспрессию гена. Снижение H3K9me2 отражает уменьшение количества метильных групп гистонов, и предыдущие исследования на людях и животных обнаружили связь между метилированием гистонов и расстройствами настроения.
Исследователи обнаружили, что кокаин увеличивает восприимчивость мышей к стрессу в хорошо зарекомендовавшей себя модели депрессии, и что снижение H3K9me2 в прилежащем ядре, главном центре вознаграждения в мозге, было центральным механизмом, связывающим кокаин с уязвимостью к стрессу. Важно отметить, что нокаут фермента под названием G9a, который контролирует H3K9me2 в прилежащем ядре, был достаточен для повышения уязвимости животного к стрессу, в то время как избыток G9a в той же области блокировал способность кокаина повышать восприимчивость к стрессу.
Далее исследователи показали, что эта G9a-опосредованная устойчивость к стрессу частично опосредована репрессией сигнального пути BDNF-TrkB-CREB. Это важно, потому что передача сигналов BDNF-TrkB-CREB усиливается в прилежащем ядре под воздействием стресса или кокаина и способствует как депрессивному, так и аддиктивному поведению. "Вместе наши результаты дают принципиально новое понимание того, как предшествующее употребление наркотика увеличивает уязвимость к депрессии и другим расстройствам, связанным со стрессом," заключает доктор. Нестлер. "Выявление таких общих регуляторных механизмов может помочь в разработке новых методов лечения зависимости и депрессии."