Синдром Дауна, наиболее распространенная генетическая форма умственной отсталости, возникает в результате дополнительной копии одной хромосомы. Хотя люди с синдромом Дауна испытывают интеллектуальные трудности и другие проблемы, ученым трудно определить, почему эта дополнительная хромосома вызывает такие широко распространенные эффекты.
В новом исследовании, опубликованном на этой неделе, Анита Бхаттачарья, нейробиолог из Центра Вайсмана Университета Висконсин-Мэдисон, сообщает о клетках мозга, которые были выращены из клеток кожи людей с синдромом Дауна.
"Несмотря на то, что синдром Дауна очень распространен, удивительно, как мало мы знаем о том, что происходит в мозгу," говорит Бхаттачарья. "Эти новые клетки дают возможность взглянуть на раннее развитие мозга."
Исследование началось, когда эти клетки кожи были преобразованы в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, из которых можно было вырастить любой тип специализированных клеток. Лаборатория Бхаттачарьи, работая с Су-Чун Чжаном и Джейсоном Вейком, вырастила эти стволовые клетки в клетки мозга, которые можно было изучить в лаборатории.
По словам Бхаттачарьи, одним из важных открытий стало снижение связей между нейронами. "Они меньше общаются, тише. Это новинка, но она соответствует тому немногому, что мы знаем о мозге с синдромом Дауна." Клетки мозга общаются через связи, называемые синапсами, а у нейронов Дауна было только около 60 процентов от обычного количества синапсов и синаптической активности. "Этого достаточно, чтобы изменить ситуацию," говорит Бхаттачарья. "Даже если они позже восстановили эти синапсы, вы пропустили это важное временное окно на ранней стадии разработки."
Исследователи изучили гены, которые были затронуты в стволовых клетках и нейронах синдрома Дауна, и обнаружили, что гены на дополнительной хромосоме были увеличены на 150 процентов, что согласуется с вкладом дополнительной хромосомы.
Однако выход около 1500 генов в других частях генома сильно пострадал. "Неудивительно видеть изменения, но изменившиеся гены удивили," говорит Бхаттачарья. Преобладающее увеличение наблюдалось в генах, которые реагируют на окислительный стресс, который происходит, когда молекулярные фрагменты, называемые свободными радикалами, повреждают широкий спектр тканей.
"Мы определенно обнаружили высокий уровень окислительного стресса в нейронах синдрома Дауна," говорит Бхаттачарья. "Это предполагалось ранее в других исследованиях, но мы были рады найти больше доказательств этому. Теперь у нас есть система, которой мы можем манипулировать, чтобы изучить эффекты окислительного стресса и, возможно, предотвратить их."
Синдром Дауна включает в себя ряд симптомов, которые могут быть результатом окислительного стресса, говорит Бхаттачарья, включая ускоренное старение. "В 40 лет люди с синдромом Дауна стареют очень быстро. У них внезапно появляются седые волосы; морщины на коже, быстрое старение многих органов и быстрое появление болезни Альцгеймера. Многие из этих процессов могут быть вызваны повышенным окислительным стрессом, но это еще предстоит проверить."
Окислительный стресс может быть особенно значительным, потому что он проявляется с самого начала в стволовых клетках. "Это говорит о том, что эти клетки на протяжении всей своей жизни испытывают окислительный стресс," Бхаттачарья добавляет, "и это может способствовать позже гибели нейронов или повысить восприимчивость к болезни Альцгеймера."
Другие исследователи создали нейроны с синдромом Дауна из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, отмечает Бхаттачарья. "Однако мы первые, кто сообщил об этом синаптическом дефиците и о влиянии на гены других хромосом в нейронах. Мы также первыми использовали стволовые клетки того же человека, у которого была или не была лишняя хромосома. Это позволило нам увидеть разницу, вызванную только лишними хромосомами, а не генетическими различиями между людьми."
Исследование, опубликованное 27 мая в Трудах Национальной академии наук, было основным исследованием корней синдрома Дауна. Бхаттачарья говорит, что, хотя она не собиралась изучать методы лечения в краткосрочной перспективе, "мы могли бы потенциально использовать эти клетки для тестирования или разумного создания лекарств, направленных на устранение симптомов синдрома Дауна."