Хотя врачи давно знают, что люди с синдромом Дауна имеют повышенный риск развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в детстве, они не смогли объяснить, почему. Теперь группа исследователей Института рака Дана-Фарбер обнаружила связь между этими двумя состояниями.
В исследовании, опубликованном сегодня в Интернете журналом Nature Genetics, исследователи отслеживают генетическую цепочку событий, которая связывает хромосомную аномалию при синдроме Дауна с клеточным хаосом, который происходит при ОЛЛ. Их выводы актуальны не только для людей с синдромом Дауна, но и для многих других людей, у которых развивается ОЛЛ.
"В течение 80 лет не было ясно, почему дети с синдромом Дауна сталкиваются с резко повышенным риском ОЛЛ," сказал ведущий автор исследования Эндрю Лейн, доктор медицинских наук, из отдела гематологических неоплазий Дана-Фарбер. "Достижения в области технологий, которые позволяют изучать клетки крови и лейкемии, моделирующие синдром Дауна в лаборатории, позволили нам установить эту связь."
Люди с синдромом Дауна подвержены повышенному риску различных проблем со здоровьем, включая пороки сердца, респираторные проблемы и проблемы со слухом, а также заболевания щитовидной железы. Их риск развития ОЛЛ в детстве в 20 раз выше, чем у населения в целом.
Синдром возникает у людей, у которых есть дополнительная копия одной хромосомы, известной как хромосома 21. Добавление может включать всю хромосому или ее часть.
Чтобы проследить связь между синдромом Дауна и ОЛЛ – в частности, наиболее распространенной формой заболевания, известной как В-клеточный ОЛЛ или В-ОЛЛ, – Лейн, который также является онкологом в онкологическом центре Дана-Фарбер / Бригама и женского онкологического центра для взрослых Программа трансплантации стволовых клеток и его коллеги приобрели линию мышей, несущих дополнительную копию 31 гена, обнаруженного на хромосоме 21 у человека.
"B-ОЛЛ возникает, когда организм производит слишком много незрелых В-клеток, которые представляют собой тип белых кровяных телец, которые обычно борются с инфекциями," Лейн объяснил. "Когда мы протестировали В-клетки мышей в лаборатории, мы обнаружили, что они ненормальны и неконтролируемо росли – точно так же, как В-клетки от пациентов с В-ОЛЛ."
Затем исследователи просканировали В-клетки мышей, чтобы определить их "молекулярная подпись" – паттерн активности генов, который отличал их от нормальных В-клеток у мышей. Основное отличие заключалось в том, что в аномальных клетках группа белков под названием PRC2 не функционировала. Каким-то образом потеря PRC2 подтолкнула В-клетки к делению и пролиферации до того, как они полностью созреют.
Чтобы подтвердить, что отключение PRC2 имеет решающее значение для формирования B-ALL у людей с синдромом Дауна, команда Лейна сосредоточилась на генах, контролируемых PRC2. Используя два набора образцов клеток B-ALL – один от пациентов с синдромом Дауна, другой от пациентов без синдрома – они измерили активность тысяч различных генов, ища различия между двумя наборами. Около 100 генов оказались намного активнее в группе с синдромом Дауна, и все они находились под контролем PRC2. Когда PRC2 заглушается – как это происходит в B-клетках пациентов с синдромом Дауна – эти 100 генов реагируют всплеском активности, стимулируя рост и деление клеток.
Тогда вопрос заключался в том, какой ген или группа генов подавляла PRC2 в В-клетках пациентов с синдромом Дауна? Используя клетки мышей с дополнительной копией 31 гена, исследователи систематически отключали каждый из этих генов, чтобы увидеть его влияние на клетки. Когда отключили ген HMGN1, клетки перестали расти и погибли.
"Мы пришли к выводу, что дополнительная копия HMGN1 важна для выключения PRC2 и, в свою очередь, увеличивает пролиферацию клеток," Лейн заметил. "Это обеспечивает долгожданную молекулярную связь между синдромом Дауна и развитием B-клеточного ОЛЛ."
Хотя в настоящее время нет лекарств, нацеленных на HMGN1, которые потенциально могли бы сократить лейкозный процесс у людей с синдромом Дауна, исследователи предполагают, что препараты, включающие PRC2, могут иметь антилейкемический эффект у некоторых из этих людей. Ведется работа по усовершенствованию этих препаратов, известных как ингибиторы гистоновой деметилазы, чтобы их можно было протестировать на клеточных образцах и моделях на животных.
Поскольку другие формы B-ALL также имеют ту же сигнатуру из 100 генов, что и обнаруженная для B-ALL, связанного с синдромом Дауна, лекарственные средства, нацеленные на PRC2, также могут быть эффективны при этих формах рака, добавил Лейн.