Ученые выявили мутации в гене, которые предсказывают высокую вероятность рецидива у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Хотя исследователи предупреждают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как изменения в гене, называемом IKZF1 или IKAROS, приводят к рецидиву лейкемии, результаты, вероятно, станут основой для будущих диагностических тестов для оценки риска неудачи лечения. Используя молекулярный тест для идентификации этого генетического маркера у ВСЕХ пациентов, врачи должны иметь больше возможностей назначать пациентам соответствующее лечение.
Результаты исследования Детской онкологической группы (COG), проведенного учеными из г. Детская исследовательская больница Джуда, Мемфис, Теннесси., Центр исследования и лечения рака Университета Нью-Мексико, Альбукерке, Северная Каролина.M., и Национальный институт рака (NCI), входящий в состав Национальных институтов здравоохранения, появятся в Интернете с января.7, 2009, в Медицинском журнале Новой Англии, и в печати января. 29, 2009.
ОЛЛ, рак белых кровяных телец, является наиболее распространенным детским раком, так как ежегодно от него страдает примерно один из 29000 детей. Используя доступные в настоящее время методы лечения, показатель излечения ВСЕХ сейчас превышает 80 процентов. Однако эти методы лечения имеют серьезные побочные эффекты, и даже после лечения только 30 процентов детей, у которых наблюдается рецидив ОЛЛ, выживут через пять лет. Определение риска рецидива, с которым сталкивается отдельный пациент, поможет врачам соответствующим образом адаптировать интенсивность лечения, но до сих пор не существовало хорошего маркера для прогнозирования результата.
"В последние годы был достигнут большой прогресс в улучшении эффективности лечения ОЛЛ детского возраста," сказал Стивен Хангер, M.D., председатель комитета COG ALL и ведущий исследователь COG в этом исследовании. "Результаты этого исследования помогают нам еще больше разделить тех пациентов, которые вряд ли будут излечены, и выявить пациентов, у которых следует тестировать различные методы лечения."
В ходе исследования исследователи проанализировали генетические данные о лейкозных клетках, полученные при постановке диагноза у 221 ребенка с лейкемией высокого риска (i.е. высокая вероятность рецидива), которые лечились в существующем исследовании COG. Они провели свой анализ с использованием микрочипов и секвенирования ДНК – технологий, которые позволяют исследователям быстро и эффективно идентифицировать и анализировать несколько генов одновременно в одной и той же клетке. Используя эти технологии для выявления генетических аномалий в лейкозных клетках, исследователи изучили ДНК лейкозных клеток во время постановки диагноза, а затем определили, предсказывает ли какое-либо из выявленных генетических изменений рецидив. Чтобы подтвердить, что конкретные генетические изменения были связаны с рецидивом, ученые также обследовали вторую группу из 258 детей с ОЛЛ, которые лечились в больнице Св. Джуд.
"Мы непредвзято изучили геном, пытаясь выделить все гены, которые были существенно связаны с результатом," сказал Чарльз Маллиган, М.D., Ph.D., помощник члена в Санкт-Петербурге. Джуда, кафедра патологии и первый автор статьи. "На основании этих результатов мы определили группу генетических аномалий, которые вместе предсказывали плохой исход."
Наиболее значимая связь была с делециями или изменениями в гене IKAROS. Было показано, что мутации IKAROS определяют подгруппу пациентов, которые лечились в исследовании COG, с очень плохим прогнозом. Прогностическое значение этих генетических изменений было подтверждено независимым исследованием St. Группа пациентов Джуда – открытие, имеющее особое значение, поскольку в этих двух группах пациентов использовались разные виды терапии.
Предыдущие исследования показали, что ген IKAROS служит основой для производства белка IKAROS, который регулирует активность многих других генов. Белок IKAROS играет важную роль в развитии лимфоцитов, белых кровяных телец, которые при изменении вызывают у детей ОЛЛ. Как аномалии IKAROS способствуют развитию рецидива, еще предстоит определить.
В исследовании также изучалась экспрессия генов в лейкозных клетках с использованием микрочипов и обнаружено, что лейкозные клетки пациентов с изменениями IKAROS экспрессировали примитивные, похожие на стволовые клетки гены, что свидетельствует о том, что клетки менее зрелые и, возможно, более устойчивы к действию используемых лекарств. лечить ВСЕ. "Эти результаты показывают, как подробный анализ лейкозных клеток с использованием дополнительных методов может улучшить наше понимание генетической основы лейкемии," сказала соавтор Шерил Уиллман, директор и генеральный директор Центра исследований и лечения рака Университета Нью-Мексико.
Исследователи также проверили, связано ли наличие изменений IKAROS с уровнями минимальной остаточной болезни, еще одной мерой реакции на лечение при ОЛЛ.
"Измерение уровней минимальной остаточной болезни широко используется для мониторинга реакции на лечение, а также для изменения терапии пациентов, если у них очень плохой ответ на лечение," сказал Джеймс Даунинг, M.D., Ул. Джуд научный руководитель и старший автор статьи. "Важный анализ, который мы провели, состоял в том, чтобы увидеть, добавило ли выявление связи изменений IKAROS с плохим исходом что-либо к простому измерению уровней минимальной остаточной болезни. И действительно, это было."
Анализ исследователей показал, что выявление изменений IKAROS может быть клинически полезным и дополнит существующие диагностические тесты и измерение минимальных остаточных уровней заболевания.
Хотя клинический тест на изменения IKAROS может оказаться полезным для прогнозирования неблагоприятных исходов у детей с ОЛЛ, сложности остаются. В гене есть разные типы делеций, одни затрагивают весь ген IKAROS, а другие – только части гена. Поскольку генетические изменения IKAROS у ALL не являются единообразными и не ограничиваются одной мутацией или делецией, может потребоваться разработать панель различных тестов для выявления поражений IKAROS и определения пациентов с наибольшим риском рецидива.
Это исследование было проведено в рамках инициативы NCI по терапевтически применимым исследованиям для создания эффективных методов лечения (TARGET), целью которой является использование исследования геномики для определения терапевтических целей с целью разработки более эффективных методов лечения рака у детей. Первые два вида рака, изучаемые в программе, – это ОЛЛ и нейробластома, рак, который возникает в незрелых нервных клетках и поражает в основном младенцев и детей. В совокупности эти два рака вызывают 3000 новых случаев ежегодно, и в обоих случаях есть дети с очень благоприятным прогнозом, а другие имеют высокий риск неэффективности лечения. Определяя генетические факторы, которые различают эти группы, можно надеяться, что исследователи смогут использовать эту информацию для улучшения результатов лечения пациентов и разработки более эффективных методов лечения, особенно для лиц из группы высокого риска.
"В долгосрочной перспективе наша цель – разработать эффективные терапевтические вмешательства, направленные на устранение уязвимостей, которые лейкозные клетки приобретают в результате геномных аномалий, выявленных в рамках инициативы TARGET," сказал Малкольм Смит, М.D., Ph.D., программы оценки противораковой терапии NCI. Это первые результаты этой инициативы. Для получения дополнительной информации о TARGET посетите target.рак.правительство
Источник: NIH / Национальный институт рака