Ученые из Исследовательского института Скриппса обнаружили, что определенный тип генетического материала играет ключевую роль в определении уязвимости к кокаиновой зависимости и может предложить совершенно новое направление для разработки методов лечения зависимости. В исследованиях на животных ученые обнаружили, что молекула под названием микроРНК-212 была увеличена в мозгу подопытных животных, у которых был расширенный доступ к кокаину. MicroRNA-212 контролировала, сколько кокаина потребляли животные.
Исследование было опубликовано 8 июля 2010 г. в предварительном онлайн-выпуске престижного журнала Nature.
"Ключевой вопрос, на который может дать ответ исследование, – почему один человек более уязвим к воздействию кокаина, чем другой," сказал руководитель группы Пол Кенни, доцент кафедры молекулярной терапии в Скриппс, Флорида. "Мы обнаружили, что определенная микроРНК оказывает огромный контроль над реакцией на лекарство. Когда он увеличивается в мозгу, он защищает от аддиктивного поведения, в то время как снижение повышает уязвимость к аддиктивному поведению. Практический результат увеличения экспрессии микроРНК-212 заключается в том, что она подавляет любое желание принять препарат."
МикроРНК-212 – это тип небольшой небелковой кодирующей РНК, которая может регулировать уровни экспрессии сотен или даже тысяч генов. Таким образом, микроРНК-212 и другие типы микроРНК считаются "главные регуляторы" экспрессии генов. Считается, что из-за их способности координировать экспрессию родственных генов, ответственных за структуру и функцию мозга, микроРНК могут играть важную роль в сложных психических расстройствах, но до сих пор мало что было известно об их участии в развитии зависимости.
По словам Кенни, новые результаты показывают, что у людей с серьезными проблемами зависимости могут быть повреждены запасы этой конкретной некодирующей РНК, либо микроРНК может не функционировать должным образом.
"Заглядывая в будущее," он сказал, "Возможно, удастся разработать маломолекулярное терапевтическое средство, которое имитирует или стимулирует выработку этой конкретной микроРНК. Как только мы поймем точный механизм, мы сможем обнаружить новые мишени, которые будут иметь эффект, аналогичный прямому действию на микроРНК."
Молекула, тормозящая потребление кокаина
Согласно Национальному исследованию употребления наркотиков и здоровья 2007 года, проведенному Министерством здравоохранения и социальных служб, около 1.Поведение 6 миллионов американцев соответствовало критериям злоупотребления кокаином.
Кокаин запускает созвездие систем вознаграждения мозга, и кокаиновая зависимость обычно рассматривается как нарушение нейропластичности – способности мозга постоянно создавать новые нейронные связи в ответ на такие изменения, как травмы или болезни. Считается, что длительные структурные и функциональные модификации, вызванные кокаином, повышают чувствительность к мотивационным эффектам наркотика, что, в свою очередь, приводит к потере контроля над потреблением.
В ходе исследования ученые намеревались увидеть, как изменяется мозг у крыс при длительном или ограниченном воздействии препарата, используя модель компульсивного приема наркотиков, разработанную ученым Scripps Research Джорджем Кубом. Крысы с расширенным доступом наиболее склонны к развитию компульсивного поведения, связанного с поиском наркотиков.
Ученые предоставили одной группе шесть часов расширенного доступа к кокаину каждый день по сравнению с контрольными группами, которым давали ограниченное воздействие наркотика – один час или ни одного на ежедневной основе. В группе расширенного доступа микроРНК-212 была увеличена почти в два раза в дорсальном полосатом теле (ключевой области мозга, регулирующей формирование привычек) по сравнению с мозгом контрольных крыс.
Животные с повышенной экспрессией микроРНК-212 становились все менее мотивированными к потреблению кокаина, поскольку их воздействие препарата увеличивалось.
"Когда мы использовали вирус, чтобы вызвать чрезмерную экспрессию микроРНК, не было никакого влияния на поведение животных с ограниченным доступом," Кенни сказал. "Однако у животных расширенного доступа их поведение резко изменилось – они употребляли все меньше и меньше кокаина. Фактически, их потребление стало настолько низким, что оказалось, что они активно не любили препарат. И наоборот, когда мы заблокировали действие микроРНК, животные с расширенным доступом начали потреблять наркотик компульсивно. Таким образом, микроРНК-212 является защитным фактором, помогающим предотвратить потерю контроля над поведением, связанным с приемом наркотиков. Следовательно, индивидуальные различия в передаче сигналов микроРНК-212, вероятно, будут играть ключевую роль в определении уязвимости к кокаиновой зависимости."
В ходе исследования ученые сделали еще один шаг вперед, чтобы изучить молекулярные сигнальные механизмы, вызывающие этот эффект. Ученые обнаружили, что продолжительное употребление кокаина было связано с чрезмерной стимуляцией различных нейротрансмиттеров в головном мозге, что увеличивало производство цАМФ (посредник, связанный со многими биологическими процессами), который, в свою очередь, активировал передачу сигналов CREB. (CREB – это фактор транскрипции, белок, который включает ген, связываясь с ним, и, как известно, регулирует, насколько вам нравится или не нравится кокаин.) Эти изменения привели к увеличению экспрессии микроРНК-212.
Неожиданно ученые обнаружили, что увеличение количества микроРНК-212, индуцированное CREB, в свою очередь, резко усиливает действие кокаина на передачу сигналов CREB, устанавливая CREB-microRNA-212 "петля." Фактически, микроРНК стимулировала в головном мозге путь, который усиливает аверсивные реакции на кокаин, тем самым снижая мотивацию к употреблению наркотика.