Исследователи, изучающие два поколения семьи, пораженной острым лимфобластным лейкозом у детей (ОЛЛ), выявили наследственную вариацию в гене ETV6, которая связана с повышенным риском развития этого заболевания. Ул. Исследователи детской исследовательской больницы Джуда возглавили исследование, которое опубликовано в номере журнала Lancet Oncology от 28 октября.
Уровень риска все еще должен быть определен, а также то, как изменение может способствовать развитию рака. Данные этого исследования показывают, что одних вариаций ETV6 недостаточно, чтобы вызвать рак, но они могут играть значительную роль в наследственной предрасположенности к детской лейкемии.
Исследователи обнаружили связь между ETV6 и ОЛЛ в детском возрасте путем секвенирования всего экзома семьи, в которой мать и двое из трех детей имели в анамнезе педиатрический ОЛЛ. Все лечились в больнице Св. Джуд и теперь без рака. Экзом – это часть генома, которая несет инструкции по сборке белков, которые выполняют работу клеток.
У матери и ее детей, включая дочь, у которой нет диагноза рака, есть изменение в одной из двух копий ETV6. Прогнозируется, что это изменение приведет к продукции укороченного белка ETV6, который не может выполнять свою нормальную функцию связывания с ДНК и регулирования экспрессии других генов. У отца нет варианта.
Исследователи проверили дополнительно 4 405 детей с ОЛЛ и обнаружили 31 вариант ETV6, потенциально связанный с риском лейкемии, у 35 пациентов, или почти у 1 процента пациентов, прошедших скрининг. Вариации были уникальны для ВСЕХ пациентов или крайне редки в общей популяции. Пациенты были включены в клинические исследования, спонсируемые St. Джуд или Группа детской онкологии, международная группа клинических исследований, специализирующаяся исключительно на детских онкологических заболеваниях.
"Это последний пример той важной роли, которую генетическая изменчивость и наследование играют во всех рисках," сказал автор-корреспондент Джун Дж. Ян, Ph.D., член-корреспондент Санкт-Петербургского. Джуд Департамент фармацевтических наук. "Это имеет четкое клиническое значение и поможет нам понять биологию, вызывающую этот рак."
ОЛЛ выявляется ежегодно примерно у 3000 человек в возрасте 19 лет и младше в США.S., что делает его наиболее распространенным детским раком. Хотя причина остается в значительной степени неизвестной, считается, что лишь небольшая часть детской лейкемии связана с наследственной генетической предрасположенностью. Результаты этого и других исследований показывают, что унаследованный риск ОЛЛ может быть намного выше, чем предполагалось ранее, сказал Ян.
«Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять биологические эффекты вариантов ETV6 и разработать рекомендации по мониторингу и лечению», – сказала соавтор исследования Моника Мецгер, M.D., член Св. Джуд Отделение онкологии. Другие первые авторы – Такая Морияма, М.D., Ph.D., постдокторант в лаборатории Яна, и Ганг Ву, доктор философии.D., Св. Джуд Кафедра вычислительной биологии.
Пациенты с этим вариантом, как правило, были старше, когда у них был выявлен рак, и с большей вероятностью имели дополнительные хромосомы. Однако варианты не были связаны с конкретной этнической принадлежностью или исходом терапии ОЛЛ.
Семья, участвовавшая в этом исследовании, получила генетическую консультацию через Центр Св. Программа Джуда по предрасположенности к раку для понимания риска и необходимости постоянного наблюдения, особенно за ребенком, у которого в настоящее время не наблюдается рак, с вариацией ETV6. Никаких дополнительных случаев рака крови в расширенной семье не зарегистрировано. "Выявление этих вариаций помогло семье лучше понять, почему их дети заболели раком, и составить план на будущее," сказал соавтор Ким Николс, M.D., член Св. Джуд Онкологическое отделение и директор клиники Св. Джуд Отделение предрасположенности к раку. Добавлен Мецгер: "В этом случае мать перенесла болезнь, знает признаки и симптомы и знает, когда звонить."
ETV6 играет важную роль в системе крови, особенно в производстве тромбоцитов, которые помогают предотвратить кровотечение. Ген работает, связываясь с ДНК и регулируя экспрессию других генов. Аномальный ген, созданный слиянием ETV6 и гена RUNX1, является одним из наиболее распространенных изменений при ОЛЛ у детей и обнаруживается в лейкозных клетках от 20 до 25 процентов ОЛЛ у детей.
Это исследование основано на предыдущей работе St. Джуд и другие, которые сообщили о связи между наследственными вариациями ETV6 и редкой наследственной недостаточностью тромбоцитов в семьях с предрасположенностью к раку крови, подобному ALL. Это исследование еще больше укрепляет связь между ETV6 и педиатрическим ОЛЛ.
Почти половина вариантов ETV6, идентифицированных в этом исследовании, произошла в области гена, ответственного за связывание с ДНК. "Это предполагает, что потеря или изменение этой ДНК-связывающей функции ETV6 может иметь решающее значение для развития рака," Ян сказал.