Новое исследование, возглавляемое Дерией Унутмаз, доцентом кафедры патологии, медицины и микробиологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета, и Марком Сундрудом, доктором философии Tempero Pharmaceuticals, Inc., идентифицировал новый сенсорный путь, который модулирует эффективность ответов клеток Th17. Новое исследование освещается в онлайн-выпуске журнала «Экспериментальная медицина» от 8 августа. Исследование показало, что когда клетки памяти Th17 подвергаются воздействию класса секретируемых белков, называемых гамма-цитокинами (IL-2, IL-15 или IL-7), они становятся вооруженными для высвобождения своих мощных иммунных медиаторов, которые также являются семейство цитокинов (таких как IL-17 и IL-22).
Иммунная система эволюционировала, чтобы реагировать на внешние угрозы, такие как вирусные и бактериальные инфекции. Однако иммунный ответ также строго регулируется, чтобы предотвратить чрезмерное повреждение тканей или аутоиммунные заболевания, возникающие в результате реакции, производимой лейкоцитами или антителами, действующими на организм. Подмножество Т-лимфоцитов, называемое клетками Th17, обладает мощными функциями по поддержанию и опосредованию защитных иммунных ответов против некоторых бактериальных и грибковых инфекций. Клетки Th17 также вовлечены в чрезмерные воспалительные аутоиммунные заболевания, такие как псориаз и рассеянный склероз. Как клетки Th17 регулируют свои мощные иммунные функции, до конца не изучено.
Цитокины, такие как IL-2 или IL-7, которые имеют общий рецепторный компонент (называемый гамма-c), высвобождаются другими Т-клетками или специализированными нелимфоидными клетками. Это семейство цитокинов имеет решающее значение для развития, выживания, пролиферации и дифференцировки субпопуляций Т-клеток. Цитокины гамма-с активируют несколько сигнальных путей внутри клеток, которые приводят к активации факторов транскрипции, которые затем включают и выключают определенные гены. Исследователи обнаружили, что цитокины гамма-с индуцируют функцию клеток Th17, активируя определенный путь с участием киназ PI-3K и Akt. Они также показали, что два фактора транскрипции, называемые FOXO1 и KLF2, которые обычно ингибируются активностью PI-3K и Akt, подавляют продукцию цитокинов Th17 при сверхэкспрессии, даже если PI-3K и Akt полностью активны. Эти данные свидетельствуют о новом противовоспалительном механизме действия ингибиторов PI-3K и Akt, некоторые из которых находятся в клинической разработке по показаниям, связанным с раком.
"Подмножество Т-клеток Th17 – мощное оружие. Кажется, уровень гамма-цитокинов в местной среде действует как сигнал опасности, он говорит клеткам Th17 заряжать свое оружие и готовиться к стрельбе, если они будут запущены противником," сказал доктор. Унутмаз.
Из-за их важности при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях доля Th17-клеток в крови человека стала полезным биомаркером при оценке прогрессирования аутоиммунного заболевания или реакции пациента на лечение. Текущий метод количественного определения клеток Th17 в крови или тканях включает изучение секреции их характерных цитокинов (i.е., IL-17 или IL-22) сразу после выделения клеток. Однако исследователи в этом исследовании заметили, что этот тип "ex vivo" анализ цитокинов недооценивает частоту Th17-клеток в крови как здоровых людей, так и пациентов с ревматоидным артритом. Фактически, большинство человеческих клеток Th17 в крови демонстрируют "уравновешенный" фенотип, не экспрессирующий ни ИЛ-17, ни ИЛ-22, если они не были сначала стимулированы цитокинами гамма-с. Это открытие имеет важное значение как для классификации Т-клеток на основе экспрессии цитокинов, так и для подсчета клеток Th17 в клинических исследованиях на людях.
"Есть много опубликованных исследований, которые основывались на подсчете человеческих клеток Th17 на основе их способности секретировать IL-17 из крови. Мы должны будем более осторожно интерпретировать эти результаты, поскольку значительная часть запасов Th17 не обнаруживается текущими анализами," сказал доктор. Унутмаз.
Результаты этого исследования также подчеркивают, что местная тканевая среда влияет на функцию Т-лимфоцитов. Исследователи предполагают, что клетки Th17 чувствуют микросреду на предмет признаков воспаления, которое может быть вызвано бактериальными инфекциями, и, соответственно, решают, насколько эффективно они должны реагировать. Однако, если воспалительная среда не регулируется или запускается аутоантигенами и поддерживается местными клетками, клетки Th17 могут вызывать нежелательные или непропорциональные реакции. Таким образом, манипулирование новыми регуляторными механизмами, обнаруженными в этом исследовании, может привести к более специфическим методам лечения, которые могут точно настроить дисбаланс иммунных ответов.
"Иммунный ответ, опосредованный клетками Th17, опасен, как палка о двух концах, они могут принести больше вреда, чем пользы, если их не контролировать. Теперь мы знаем, что заставляет Th17-клетки вооружаться. Если мы сможем найти лекарства, которые могут включать и выключать этот путь, мы потенциально можем вызывать их, когда это необходимо, и предотвращать их нежелательные реакции, которые приводят к аутоиммунным заболеваниям," сказал доктор. Унутмаз.