Ученые MDC обнаружили стволовые клетки, ответственные за наиболее распространенную форму рака почки. Команда Вальтера Бирчмайера нашла способ блокировать рост этих опухолей на трех моделях болезни.
Не все раковые клетки равны. Опухоли содержат мощные раковые стволовые клетки, которые продуцируют метастазы и могут регенерировать болезнь, если они не проходят лечение. Это делает их жизненно важными мишенями для лечения, если ученые смогут изолировать их и исследовать их слабые места. Но клетки часто настолько редки, что их еще предстоит найти при многих типах рака,.
Лаборатория профессора Вальтера Бирчмайера в Центре молекулярной медицины Макса Дельбрюка Ассоциации Гельмгольца (MDC) в сотрудничестве с отделением урологии Шарите открыла раковые стволовые клетки, ответственные за наиболее распространенную форму рака почки: светлоклеточные почечные клетки. клеточная карцинома, или ccRCC. В рамках общенационального Берлина ученые обнаружили слабое место. Клетки зависят от двух критических биохимических сигналов. Блокирование их обоих препятствует росту опухолей в нескольких лабораторных моделях болезни, предлагая новый многообещающий подход к лечению пациентов. Исследование опубликовано в текущем выпуске журнала Nature Communications и включает авторов из MDC, отделения урологии Charite Berlin, Берлинского института здоровья (BIH), скринингового отделения FMP института Лейбница, компании EPO и других партнеров.
Две биохимические слабости
Идентификация стволовых клеток рака ccRCC имела решающее значение для проекта. Доктор. Анника Фендлер, постдок группы Birchmeier и сотрудник отделения урологии Шарите, была первым автором статьи. Она идентифицировала три белка на поверхности клеток, которые позволили им пометить, а затем изолировать. Это позволило доктору. Ханс-Петер Ран для выделения клеток с помощью сортировки клеток с активацией флуоресценции (FACS). Ученые обнаружили, что раковые стволовые клетки составляют лишь около 2% от общего количества, обнаруженного в опухолях человека.
"Наш анализ этих клеток показывает, что они зависят от сигналов, передаваемых по двум биохимическим сетям, называемым WNT и NOTCH," Фендлер говорит. Поскольку было известно, что эти сети играют роль в других типах рака, лаборатория научилась их разрушать. Они уже разработали мощный ингибитор сигналов WNT с FMP, их партнерским институтом на территории кампуса.
Ранее роль WNT и NOTCH в опухолях почек не подозревалась; мутации в этих сетях редко встречаются при болезни. Однако оба сигнала связаны с геном-супрессором опухоли, называемым VHL, который тесно связан с ccRCC. Новые результаты показали, что блокирование сигналов WNT, NOTCH или обоих может нацеливаться на раковые стволовые клетки и мешать наиболее агрессивным компонентам опухолей.
В клинике ингибиторы различных биохимических путей все чаще заменяют химиотерапию при лечении онкологических больных. "Но вы должны знать, на какие пути нацеливаться," Фендлер говорит, "и недостаточно было известно о биологии ccRCC."
Обещание множественных модельных систем
Первые испытания новых ингибиторов были многообещающими. "Примечательно, что три четверти клеточных культур, полученных от пациентов, реагировали по крайней мере на один тип ингибитора, а 50 процентов остальных ингибировались в присутствии двух ингибиторов," Бирчмайер говорит.
Но здесь лаборатория столкнулась с одной из основных задач исследования рака. "То, что мы узнаем в лаборатории, обычно очень трудно перевести в реальный контекст пациента," Бирчмайер говорит. "Обычные культуры клеточных линий и модели животных, полученные из других лабораторий, не отражают сложности заболевания в организме человека." Решение состоит в том, чтобы разработать больше типов моделей, более близких к человеческому заболеванию.
Бирчмайер и его коллеги уже умели извлекать раковые стволовые клетки из пациентов, выращивать их в культурах и предлагать им огромную палитру лекарств. В сотрудничестве с компанией EPO в кампусе Берлин-Бух они также трансплантировали раковые стволовые клетки пациентов мышам, у которых развиваются опухоли, практически идентичные опухолям их человеческих собратьев. Эти животные необходимы в поисках методов лечения: то, что лечит опухоль у человека у мышей, может сработать и у пациента. В текущем проекте EPO вводил ингибиторы WNT и NOTCH, по отдельности и в комбинации, мышам с опухолями и наблюдал за тем, что произошло. Блокировка обоих сигналов оказалась наиболее эффективной стратегией. Но будет ли он одинаково хорошо работать у людей??
Новый тип модели
Совсем недавно ученые научились использовать клетки пациентов для создания органоидов: миниатюрных версий органов, содержащих множество типов клеток. Они состоят из тканей человека, но могут использоваться без этических проблем, связанных с тестированием лекарств на людях. Органоиды уже были созданы для здоровых почек, различных органов и опухолей, таких как рак толстой кишки.
"Другие группы пытались использовать ccRCC, но безуспешно," Фендлер говорит. "Ткань не очень хорошо росла или не вырабатывала органоиды. Оба эти фактора важны при разработке моделей тестирования на наркотики и лечения. Пациенту с этим заболеванием нужны быстрые и надежные модели, на которых можно проверить реакцию на лечение."
Разные модели, похожие результаты
"Самый важный вывод из исследования," Бирчмайер говорит, "состоит в том, чтобы определить основные роли сигнальных систем WNT и NOTCH в ccRCC и показать, что их ингибирование влияет на опухоли." Между модельными системами остаются тонкие различия, которые еще предстоит изучить; на данный момент исследования мышей все еще необходимы.
Между тем, эта работа предоставляет важные новые экспериментальные системы для ученых, работающих над этим заболеванием. Анника Фендлер перешла в Институт Фрэнсиса Крика в Лондоне, где продолжает работать над моделями рака почки. В конечном итоге, как надеются ученые, стратегия, разработанная в моделях, позволит перейти в клинику в виде специально разработанных методов лечения, нацеленных на самые опасные клетки в опухолях.