Пациенты с наиболее летальной формой острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) – на основании генетических профилей их рака – обычно выживают в течение всего четырех-шести месяцев после постановки диагноза даже при агрессивной химиотерапии. Но новое исследование показывает, что такие пациенты, как это ни парадоксально, могут жить дольше, если получат более мягкие химиотерапевтические препараты.
Лечение менее интенсивным препаратом, децитабином, не является лекарством. Но удивительно, что пациенты с ОМЛ, лейкозные клетки которых несли мутации в гнусном гене рака под названием TP53, постоянно достигали ремиссии после лечения децитабином. Их средняя выживаемость составляла чуть более года.
Исследование, проведенное группой ученых из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи, опубликовано в ноябре. 24 в Медицинском журнале Новой Англии.
При ОМЛ лечение включает интенсивную химиотерапию, чтобы попытаться убить лейкозные клетки пациента и привести рак в ремиссию. В случае успеха последующая трансплантация костного мозга может предложить возможное излечение, но этот курс лечения рекомендуется только для пациентов с высоким риском рецидива, поскольку процедура может вызвать серьезные осложнения, даже смерть.
"Что действительно уникально, так это то, что все пациенты в исследовании с мутациями TP53 ответили на децитабин и достигли начальной ремиссии," сказал старший автор исследования Тимоти Дж. Лей, доктор медицины, Льюис Т. и Розалинда Б. Профессор медицины Apple, отмечая, что при AML мутации TP53 коррелируют с чрезвычайно плохим прогнозом. "При стандартной агрессивной химиотерапии мы наблюдаем ремиссию только у 20-30 процентов этих пациентов, что является важным первым шагом на пути к излечению пациентов с помощью дополнительных методов лечения.
"Результаты должны быть подтверждены в более крупном исследовании," Лей добавил, "но они предполагают, что мутации TP53 могут надежно предсказать ответ на децитабин, потенциально продлевая выживаемость в этой группе пациентов с ультравысоким риском и обеспечивая мост к трансплантации у некоторых пациентов, которые в противном случае не могли бы быть кандидатами."
В сопроводительной редакционной статье Элиху Эсти, доктор медицинских наук, эксперт по борьбе с отмыванием денег из Медицинского центра Университета Вашингтона и Центра исследования рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле, отметил, что ОМЛ – это не одно заболевание, а множество, каждое из которых вызвано различными генетическими мутациями. По его словам, результаты текущего исследования указывают на неизбежную необходимость замены крупных клинических испытаний рака, оценивающих гомогенные лекарственные препараты, небольшими испытаниями, в которых участвуют подгруппы пациентов, лечением, направленным на их специфические мутации.
В текущем исследовании участвовали 116 пациентов, получавших децитабин в онкологическом центре Siteman при Школе медицины Вашингтонского университета и в Еврейской больнице Barnes, а также в Чикагском университете. Пациенты имели либо ОМЛ (рак костного мозга), либо миелодиспластический синдром (МДС), группу рака крови, которая часто прогрессирует до ОМЛ. В этом году примерно 20 000 человек, проживающих в США.S. будет диагностирован AML, и не менее 11000 смертей будут связаны с этим заболеванием.
Децитабин часто назначают пожилым пациентам с ОМЛ или МДС, поскольку он менее токсичен, чем стандартные химиотерапевтические препараты. Но менее половины пациентов, которые получают препарат, достигают начальной ремиссии, поэтому исследователи хотели определить, могут ли конкретные мутации в раковых клетках пациентов предсказать их реакцию на лечение.
Чтобы выяснить это, они секвенировали все гены в раковых клетках пациентов или проанализировали избранные гены рака. Они также провели стандартные тесты для поиска сломанных, отсутствующих или перестроенных хромосом. Затем исследователи коррелировали эти молекулярные маркеры с ответом на лечение, чтобы определить подгруппы пациентов, которые могут получить пользу от децитабина.
Среди пациентов, участвовавших в исследовании, 46% достигли ремиссии при приеме децитабина. Но, что примечательно, у всех 21 пациента, лейкозные клетки которых несли мутации TP53, наступила ремиссия.
Пациенты также, вероятно, ответили бы на децитабин, если бы считалось, что они имеют "неблагоприятный риск" прогноз, основанный на обширных хромосомных перестройках в их раковых клетках; у многих из этих пациентов также были мутации TP53. Действительно, 66 процентов пациентов с неблагоприятным риском достигли ремиссии по сравнению с 34 процентами пациентов с более благоприятным прогнозом.
"Проблема с использованием децитабина заключалась в том, чтобы знать, какие пациенты с наибольшей вероятностью ответят на лечение," сказала соавтор Аманда Кэшен, доктор медицины, доцент медицины, которая ранее руководила клиническими испытаниями децитабина у пожилых пациентов с ОМЛ. "Ценность этого исследования заключается в комплексном мутационном анализе, который помогает нам выяснить, какие пациенты могут получить пользу. Эта информация открывает двери для более целенаправленного использования децитабина для лечения не только пожилых, но и более молодых пациентов с мутациями TP53."
Первый автор Джон Уэлч, доктор медицинских наук, доцент медицины, добавил: "Важно отметить, что пациенты с чрезвычайно плохим прогнозом в этом относительно небольшом исследовании имели те же результаты выживаемости, что и пациенты с лучшим прогнозом, что обнадеживает. Мы еще не понимаем, почему пациенты с мутациями TP53 постоянно реагируют на децитабин, и требуется дополнительная работа, чтобы понять этот феномен."
Реакция на децитабин обычно непродолжительна, однако ремиссии обычно длятся около года. Децитабин не полностью очищает все лейкозные клетки, несущие мутации TP53, и эти клетки неизменно становятся устойчивыми к препарату, что приводит к рецидиву.
"Ремиссия при приеме децитабина обычно длится недолго, и никого не вылечили этим препаратом," Лей объяснил. "Но пациенты, которые отреагировали на децитабин, живут дольше, чем вы ожидаете от агрессивной химиотерапии, и это может кое-что значить. Некоторые люди живут год или два при хорошем качестве жизни, потому что химиотерапия не слишком токсична."
Примерно 10 процентов пациентов с ОМЛ несут мутации TP53 в лейкозных клетках. Среди пациентов в исследовании с такими мутациями медиана выживаемости составляла 12.7 месяцев – что не сильно отличается от 15.4-месячная выживаемость, наблюдаемая у пациентов без мутаций, – и больше, чем типичная выживаемость от четырех до шести месяцев, наблюдаемая у таких пациентов, получавших более агрессивные методы лечения.
Децитабин был одобрен FDA в 2006 году для лечения МДС, но онкологи часто назначают его не по назначению в качестве лечения ОМЛ, особенно у пожилых пациентов. AML обычно поражает человека в возрасте около 60 лет; средний возраст людей в текущем исследовании был 74.
"Сейчас мы планируем более крупное испытание для оценки децитабина у пациентов с ОМЛ всех возрастов, несущих мутации TP53," Велч сказал. "Приятно думать, что у нас может быть терапия, которая может улучшить показатели ответа в этой группе пациентов с высоким риском."