Более 30 лет назад Марша и Аллен Барнетт потеряли своих сыновей из-за загадочной детской болезни, которая безжалостно поражала их нервную систему и лишала их энергии. После того, как пятилетний Чаки внезапно умер в 1981 году, врачи дали название болезни: синдром Ли. Синдром Ли – сложное заболевание, обычно вызываемое дисфункциональными митохондриями, крошечными батареями во всех клетках, которые генерируют нашу энергию. Два года спустя та же болезнь убила Майкла, старшего брата Чаки, когда ему было 10 лет.
Ранее в этом году миссис. Барнетту, который живет на юго-востоке Пенсильвании, позвонил врач, которого она знала, Марни Дж. Фальк, доктор медицины, в Детской больнице Филадельфии (CHOP), где Барнетт уже давно поддерживает исследования в области митохондриальной медицины. "Она спросила о симптомах Чаки и Майкла, а затем сказала мне: «Думаю, мы обнаружили причинную мутацию гена»" она сказала.
Фальк, исполнительный директор программы CHOP Mitochondrial Medicine Frontier Program, возглавил исследовательскую группу, которая идентифицировала унаследованную мутацию в семье Барнеттов, изменение в одном ядерном гене, спонтанно возникшее несколько поколений назад у еврейских предков ашкенази обоих родителей. Множество различных генов содержат мутации, которые могут вызывать синдром Ли, по множеству различных возможных паттернов наследования. Мутация в этой семье присутствовала на обеих копиях одного и того же гена у обоих пораженных братьев, а также наблюдалась у двух других детей в исследовании с синдромом Ли, которые не были им родственниками.
Исследовательская группа, исследовательское сотрудничество с участием нескольких центров, чтобы доказать, что мутация гена определенно нарушает функцию митохондрий, опубликовала свои выводы в октябрьском выпуске журнала Human Molecular Genetics за 2018 год. Руководителем совместного исследования Фалька был Мичио Хирано, доктор медицины, из Колумбийского университета, а соавторами исследования были Ребекка Д. Ганецки, доктор медицины, CHOP, и Эмануэле Барка, доктор наук.D., Колумбийского университета.
Синдром Ли, названный в честь британского нейропсихолога, впервые описавшего его в 1951 году, включает метаболические инсульты глубоко в головном мозге с потерей навыков из-за таких факторов стресса, как лихорадка, болезнь и анестезия. Исторически сложился высокий уровень смертности в детском или подростковом возрасте. В настоящее время известно, что более 90 различных генов, необходимых для правильного функционирования митохондрий, вызывают это, при этом вызывающие заболевание варианты генов укоренены в ДНК, либо в ядре клетки, либо в отдельном митохондриальном геноме.
Нарушение производства клеточной энергии при синдроме Ли приводит к тому, что пациенты испытывают прогрессирующее ослабление мышц, сердца и центральной нервной системы. Например, Чаки и Майкл в конечном итоге потеряли контроль над своими глазными мышцами.
Фальк и его коллеги проанализировали данные четырех субъектов, страдающих синдромом Ли, у которых не было конкретного генетического диагноза: мальчиков Барнеттов и двух неродственных пациентов из семей ашкенази, ныне живущих с синдромом Ли, которые находятся под наблюдением программы CHOP Mitochondrial Medicine Frontier Program. Команда определила распространенную причинную мутацию в ядерном гене USMG5, гене, ранее не связанном с какими-либо заболеваниями человека. USMG5 кодирует белковый компонент комплекса V, молекулярного двигателя в митохондриальной энергетической системе, который непосредственно генерирует АТФ, химическую валюту каждой клетки.
Изменение в USMG5 является мутацией-основателем, которая возникла случайно, скорее всего, столетия назад у неопознанного человека из еврейского населения ашкенази, возможно, в Восточной Европе. Мутация вызывает аутосомно-рецессивное заболевание, поэтому кто-то может нести мутацию в одной из своих пар генов USMG5, не имея симптомов болезни. Однако, если оба родителя являются носителями мутации, как в случае с Маршей и Алленом, каждый ребенок имеет 25-процентный шанс унаследовать мутацию обеих копий своего гена и заболеть синдромом Ли. Самый младший сын Барнетта, которому сейчас 40 лет, не страдает синдромом Ли.
Почти 30 лет назад Марша и Аллен Барнетт создали фонд для поддержки исследований митохондриальных заболеваний, который впоследствии поддержал набор в CHOP пионера митохондриальной медицины Дугласа С. Уоллес, доктор философии.D., где он основал Центр митохондриальной и эпигеномной медицины в 2010 г. Уоллес является заведующим кафедрой детской митохондриальной медицины и метаболических заболеваний Майклом и Чарльзом Барнеттами.
По словам Фалька, выводы текущего исследования имеют значение для профилактической медицины и генетического консультирования. Мутацию USMG5 следует добавить в список мутаций, проверенных во время пренатального скрининга генетического носителя у потенциальных родителей-евреев-ашкенази. Мутация относительно распространена в популяции ашкенази, где примерно каждый 175 человек является носителем. Его также следует добавить в список генов, которые необходимо оценить у детей с синдромом Ли.
"То, что мы узнали от этих четырех детей, признанных страдающими дефицитом USMG5, позволит очень тщательно контролировать и лечить будущих детей с этим заболеванием, когда они сталкиваются с такими стрессовыми факторами, как лихорадка или анестезия, во избежание декомпенсации," сказал Фальк. Декомпенсация – это быстрое ухудшение состояния здоровья, которое может произойти, когда система пациента подвергается стрессу. В долгосрочной перспективе Фальк и другие исследователи работают над созданием точных лекарств от митохондриальных заболеваний. В будущем дети, у которых установлено это генное заболевание, могут получить лечение, направленное на их конкретное заболевание.
"Эта работа подчеркивает важность для семьи и медицины продолжения работы над разрешением случаев, которые никогда прежде не были полностью изучены," говорит Фальк. "Нынешняя революция в методах геномного секвенирования в сочетании с совместными исследовательскими работами по подтверждению генетических выводов продолжает углублять наши знания о митохондриальных заболеваниях, а вместе с ними и о точной диагностике, консультировании, управлении и терапии."