Добавление лекарственного препарата для таргетной терапии рака кризотиниба к лучевой терапии опухолей, связанных с генетическим заболеванием нейрофиброматозом 2 (NF2), может уменьшить повреждение слуха, которое может усугубиться лучевой терапией. Исследовательская группа Массачусетской больницы общего профиля (MGH) сообщает, что использование кризотиниба для блокирования определенного молекулярного пути как увеличивало радиочувствительность опухолей в мышиных моделях NF2, позволяя снизить дозу облучения, так и подавляло рост культивируемых опухолевых клеток из NF2. пациенты. Их статья, опубликованная в Интернете в PNAS Plus, также описывает создание новой модели мышей, которая имитирует потерю слуха, связанную с NF2, и лучшую систему для культивирования опухолевых клеток для пациентов с NF2.
"Отличительной чертой NF2 являются внутричерепные опухоли, называемые вестибулярными шванномами, которые обычно приводят к глубокой потере слуха," объясняет Лэй Сюй, доктор медицинских наук, из Лаборатории биологии опухолей Стила в отделении радиационной онкологии MGH, соавтор-корреспондент отчета. "Для большинства пациентов потеря слуха является наиболее инвалидизирующим симптомом этих опухолей, а основные методы лечения растущих опухолей – хирургическое вмешательство и лучевая терапия – могут еще больше повредить слух. Срочно необходима разработка новой терапевтической стратегии с повышенной эффективностью и минимальной потерей слуха, связанной с лечением."
NF2 характеризуется доброкачественными опухолями, которые развиваются по всей нервной системе, чаще всего на восьмом черепном нерве, который передает сигналы слуха и баланса от ушей к мозгу. Эти вестибулярные шванномы обычно приводят к значительной или полной потере слуха в молодом или среднем возрасте. Если опухоли давят на ствол мозга, они могут иметь еще более серьезные неврологические последствия. Предыдущие исследования исследователей Steele Labs и их коллег из онкологического центра MGH показали, что лечение ингибитором ангиогенеза бевацизумабом улучшает слух у некоторых пациентов с NF2. Но не все пациенты получили пользу, и улучшение, которое действительно произошло, оказалось временным, что указывает на необходимость в более эффективных стратегиях лечения.
В 2016 году исследователи Steele Labs и коллеги из Университета Джона Хопкинса обнаружили, что лечение бевацизумабом привело к большему улучшению слуха у пациентов с NF2, у которых были более низкие уровни циркулирующего фактора роста гепатоцитов (HGF), который, как известно, взаимодействует с онкогеном cMET. Кроме того, исследование 2015 года, проведенное Константиной Станкович, доктором медицины, из Massachusetts Eye and Ear, соавтором настоящего отчета, продемонстрировало, что пути, контролируемые HGF, взаимодействуют с путями, контролируемыми фактором ангиогенеза VEGF в шванномах. Эти и другие исследования показали, что путь HGF-cMET может играть роль в прогрессировании шванномы, ответе на лечение и потере слуха.
После первого подтверждения на стандартной мышиной модели NF2, что лучевая терапия активирует передачу сигналов cMET, что приводит к устойчивости к терапии, исследователи протестировали использование кризотиниба для блокировки передачи сигналов cMET на двух моделях мышей – стандартной модели, в которой клетки NF2 вводятся в седалищный нерв. и их новая модель, которая имплантирует клетки шванномы в мозг, прилегающий к восьмому черепному нерву. В сотрудничестве со Станковичем команда MGH подтвердила, что их новая модель привела к такой же потере слуха, как у пациентов с NF2.
В обеих моделях мышей использование кризотиниба для блокирования пути HGF-cMET улучшало ответ на лечение за счет усиления радиационно-индуцированного повреждения ДНК, значительно снижая рост опухоли и увеличивая выживаемость. Генетический нокдаун cMET дал аналогичные результаты, а эксперименты с использованием новой модели мышей показали, что блокирование cMET само по себе не оказывает отрицательного воздействия на слух животных.
В сотрудничестве с соавторами Скоттом Плоткиным, доктором медицины, из Центра нейроонкологии Паппаса в онкологическом центре MGH, и Анатом Стеммер-Рахамимовым, доктором медицины, патологии MGH, Сюй и соавтором-корреспондентом Ракешем Джайном, доктором философии, директором Лаборатория Стила также разработала лучшую систему для культивирования клеток шванномы, полученных от пациентов, которые, в отличие от клеток злокачественных опухолей, было трудно культивировать. Усовершенствованная система поддерживала культивирование полученных от пациента клеток в течение до трех недель, и эксперименты команды показали, что как экспрессия HGF, так и активация cMET коррелируют с ростом опухоли, и что блокада cMET ингибирует рост шванномы.
"С помощью этой новой модели культуры мы можем проверять библиотеки лекарств на противоопухолевую активность," говорит Джайн. "Эти методы и инструменты устранят основное узкое место в области NF2, предоставив надежные, расширяемые и биологически разнообразные клеточные модели, которые воспроизводят определяющие особенности этого и других заболеваний человека."
Сюй отмечает, что, поскольку кризотиниб одобрен FDA для лечения определенных типов рака легких, их исследование имеет потенциал для быстрого клинического перевода. Она говорит, "NF2 – это заболевание, требующее новых решений, и наши результаты дают убедительное обоснование, которое открывает дорогу для клинических испытаний этой комбинированной терапии для лечения вестибулярных шванном у людей." Сюй – доцент кафедры радиационной онкологии, а Джайн – повар-профессор радиационной онкологии (биологии опухолей) в Гарвардской медицинской школе.