Прогрессирующие заболевания почек, вызванные ожирением, гипертонией, диабетом или редкими генетическими мутациями, часто имеют один и тот же результат: клетки, отвечающие за фильтрацию крови, разрушаются. Сегодня в журнале Science сообщается, что команда под руководством исследователей из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Бригама и женской больницы и Гарвардской медицинской школы описывает новый подход к предотвращению смерти этих важных клеток почек. Изучая несколько моделей заболевания почек на животных, команда обнаружила соединение, которое может препятствовать потере фильтрующих клеток и восстанавливать функцию почек. Работа, вдохновленная исследованием генетической формы заболевания, может повлиять на терапевтические исследования миллионов людей, страдающих прогрессирующими заболеваниями почек.
"В конечном итоге мы пытаемся создать лекарство, которое может защитить эти важные фильтрующие клетки в почках," сказала старший автор Анна Грека, член института в Броуде, младший врач Бригама и женской больницы и доцент Гарвардской медицинской школы. "Мы взялись за решение проблемы, исходя из биологии генетического заболевания, и мы думаем, что действительно нашли общий путь развития почечной недостаточности и потенциальный способ ее лечения."
Вариантов лечения болезни почек немного, и за последние 40 лет в разработке новых лекарств практически не было прогресса. Пациенты, которым проводят трансплантацию, часто испытывают осложнения, и большинство пациентов в конечном итоге умирают на диализе. Следует отметить, что стоимость диализной помощи в США составляет 50 миллиардов долларов в год, что значительно превышает весь бюджет Национального института здравоохранения.
Чтобы решить эту проблему, Грека и ее коллеги начали свое исследование с редкого генетического типа заболевания почек и, используя модель на крысах, намеревались понять гены, белки и пути, участвующие в порче органа. Поражение почек характеризуется потерей фильтрующих клеток или "подоциты," которые обычно удерживают незаменимые белки в крови и отфильтровывают токсины. Когда эти клетки разрушаются, белки из крови начинают выплескиваться в мочу, и этот симптом называется протеинурией.
Предыдущая работа показала, что генетические мутации при этом заболевании активируют белок под названием Rac1. Команда Греки выяснила, что Rac1 затем активирует белок TRPC5 в разрушающей петле обратной связи. В пораженных почках TRPC5 вызывает приток ионов кальция в подоцит, в конечном итоге разрушая его. Исследователи разработали и протестировали множество соединений, чтобы найти одно, которое может блокировать этот процесс, и определили небольшую молекулу, которую они назвали AC1903 (названной в честь Анны Греки и соавтора Кори Хопкинса из фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски), которая выглядела многообещающий.
В генетической модели прогрессирующего заболевания почек на крысах AC1903 защищал фильтрационные клетки почек. Даже когда животные начали лечение на поздних стадиях заболевания, AC1903 смог предотвратить дальнейшую потерю подоцитов и подавить протеинурию, что указывает на восстановление функции почек.
"Мы могли буквально пересчитать подоциты и увидеть, что клетки сохранились с помощью этого лечения," сказал Грека. "Мы извлекли уроки из генетики, определили путь, а затем нацелились на эту клеточную биологию."
Но на этом команда не остановилась. Исследователи предсказали, что механизм TRPC5 может играть аналогичную роль при других типах прогрессирующего заболевания почек – даже если в этих случаях повреждающая петля обратной связи была запущена из-за хронических заболеваний, таких как высокое кровяное давление, а не из-за конкретной генетической мутации.
Команда протестировала AC1903 на крысиной модели заболевания почек, вызванного гипертонией, и увидела те же результаты: лечение сохранило подоциты почек и предотвратило отказ органов даже при запущенном заболевании.
Результаты предполагают, что каналы TRPC5 активируются различными почечными стрессорами, и что ингибиторы TRPC5 могут в целом предотвращать нарушение работы почечного фильтра. Эти соединения могут лечь в основу столь необходимых механических методов лечения прогрессирующих заболеваний почек.
"Даже после того, как мы увидели эту ужасную болезнь, которая просто разрушает почки, мы смогли предотвратить дальнейшее повреждение на этих моделях крыс," сказал Грека. "Конечно, теперь нам нужно протестировать ингибиторы TRPC5 в клинических исследованиях на пациентах, но результаты очень впечатляющие. Эта область ждала очень долгое время – на самом деле десятилетия – генетически вдохновленной, основанной на механизмах терапии. Я рад, что наша команда поспособствовала тому, что это наконец стало реальностью."