Терминальная стадия заболевания почек часто начинается с повреждения подоцитов. Эти узкоспециализированные клетки являются важной частью клубочков, кластеров капилляров, которые служат фильтрующими единицами в плотно упакованных нефронах наших почек. Как следует из названия, подоциты расширяют крошечные отростки стопы, смешиваясь с капиллярами и фильтруя кровь, поддерживая правильный водно-солевой баланс.
При многих заболеваниях почек повреждаются отростки стопы и сами подоциты отделяются от капилляров. В результате потеря фильтрующей способности может быть опасной для жизни. Ежегодно более 100000 американцев попадают на диализ из-за отсутствия какого-либо другого эффективного лечения. Афроамериканцы страдают непропорционально.
Лаборатория Джордана Крейдберга, MD, Ph.D., в отделениях урологии и нефрологии Бостонской детской больницы пытается понять, как почки и подоциты естественным образом поддерживают себя. В сегодняшнем исследовании, опубликованном в Science Advances, команда описывает основную генетическую программу, которая, по-видимому, управляет врожденной реакцией подоцитов на восстановление повреждений.
"Понимание этой сети генов – важный шаг к выявлению путей, на которые можно воздействовать терапевтически," говорит Крейдберг.
В основе сети лежит белок под названием опухоль Вильмса-1 (WT-1). Известный как фактор транскрипции, WT-1 взаимодействует с множеством генов, регулируя которые транскрибируют их ДНК и, следовательно, экспрессируются или превращаются "на." (Крейдберг и его коллеги ранее показали, что если вы выберете WT-1 у мыши, почки никогда не разовьются.)
Программа естественного восстановления подоцитов
Команда Крейдберга работала с двумя моделями, чтобы узнать, что происходит генетически после повреждения подоцитов: модель мыши и органоиды почек человека с мини-нефронами, созданными из стволовых клеток.
Они обнаружили, что после травмы уровень WT-1 повысился. Это привело к активации других факторов транскрипции и изменениям в экспрессии нескольких генов, которые, как известно, играют важную роль в поддержании фильтрационного барьера почек. (Включен ген нефрина, показанный выше.) Из более чем 1200 генов, с которыми связывается WT-1, 223 по крайней мере удвоили свои уровни экспрессии.
"К сожалению, и по причинам, которые мы еще не полностью понимаем, экспрессия WT-1 в конечном итоге снижается, и в результате вы получаете плохо функционирующие почки," говорит Крейдберг. "Наши исследования еще не указывают на конкретную цель, но если бы существовал способ поддерживать экспрессию WT-1, мы предполагаем, что это могло бы защитить подоциты и избежать почечной недостаточности."
Крейдберг и его коллеги продолжают изучать WT-1 и другие факторы транскрипции, участвующие в процессе репарации подоцитов. Хотя пока нет конкретных целей для лекарств, исследования потенциально могут привести к более эффективному лечению фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), тяжелой формы нефротического синдрома, а также почечной недостаточности из-за диабета или гипертонии, говорит Крейдберг.
Редкая и трудная для изучения клетка
Исследование также знаменует собой значительное техническое достижение.
"Только в последние несколько лет нам удалось извлечь подоциты из клубочков и провести на них исследования экспрессии генов," Заметки Крейдберга. "Клубочки составляют всего 1 процент от массы почки."