Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта (VUMC) определили общий механизм, лежащий в основе спектра синдромов эпилепсии и нарушений развития нервной системы, включая аутизм, которые вызваны вариациями в гене, кодирующем жизненно важный белок-переносчик в головном мозге.
Их результаты, опубликованные в прошлом месяце в журнале Brain, предполагают, что усиление функции транспортера с помощью генетических или фармакологических средств может быть полезным при лечении заболеваний мозга, связанных с этими генетическими вариациями.
"Это указывает на четкое направление лечения широкого спектра нарушений развития нервной системы, от различных синдромов эпилепсии (и) аутизма до задержки развития нервной системы и умственных нарушений, вызванных патологическими вариантами в этом гене," сказал Цзин-Цюн (Кэтти) Кан, доктор медицинских наук,.D., доцент кафедры неврологии и фармакологии и автор-корреспондент статьи.
"Расстройства, связанные с мутациями генов, встречаются редко, и нет эффективного лечения," Кан сказал. "Если…клинические синдромы, которые мы видим, – это верхушка айсберга, теперь мы знаем, что происходит под ними, и мы начинаем знать, как исправить проблемы."
Ген SLC6A1 кодирует транспортер 1 ГАМК (GAT-1) на концах (концах) аксонов нейронов (нервных клеток) и астроцитов (звездчатых глиальных клеток, которые поддерживают и защищают нейроны). ГАТ-1 удаляет или "обратный захват" ГАМК, главный тормозной нейромедиатор, из синаптической щели между двумя нейронами.
ГАМК регулирует нервные сигналы по всему мозгу и играет ключевую роль в нормальном развитии мозга. Обратный захват позволяет мозгу точно регулировать поставку нейротрансмиттера вместе с рецепторами ГАМКА, ионными каналами, которые связывают его.
Канг и ее коллеги тщательно изучили рецепторы ГАМК и являются мировыми лидерами в определении того, как нарушение передачи сигналов ГАМК может повлиять на функцию и развитие мозга.
Варианты SLC641 ранее были связаны со спектром синдромов эпилепсии, аутизма и нарушения когнитивных функций. Но до сих пор ученые не знали, как эти варианты могут вызывать такой широкий спектр заболеваний головного мозга.
Используя высокопроизводительные анализы, такие как проточная цитометрия и метод радиоактивного мечения для измерения обратного захвата ГАМК нейронами и астроцитами, исследователи VUMC определили влияние 22 различных вариантов SLC6A1 на функцию GAT-1 в нескольких типах нервных клеток, полученных от пациентов с нарушения развития нервной системы, эпилепсия и аутизм.
Работа была подтверждена на индуцированных пациентами плюрипотентных стволовых клетках, которые были "перепрограммирован" образовывать нейроны и астроциты.
Исследователи обнаружили, что варианты, вызывающие заболевание, были связаны с неправильной укладкой белка GAT-1, что привело к его деградации и уменьшило его экспрессию на поверхности клеток. Уменьшение количества GAT-1, в свою очередь, снижает обратный захват ГАМК нервными клетками и астроцитами и нарушает функцию нейромедиатора.
"Это первое крупномасштабное исследование патологических вариантов SLC6A1," Кан сказал. "Наша работа показывает, что нарушения, опосредованные SLC6A1, являются хорошими кандидатами для фармакологической, а также генной терапии, которая восстанавливает функциональный переносчик на поверхности клетки."
Соединение, идентифицированное в VUMC, которое корректирует функцию GAT-1 на моделях мышей и клетках пациентов с нарушением цикла мочевины, в настоящее время проходит клинические испытания. Наследственное заболевание вызывает накопление аммиака в кровотоке, что может повредить мозг и привести к летальному исходу.
Другой потенциальный подход – использование антисмысловых олигонуклеотидов, коротких синтетических кусочков генетического материала, которые могут увеличивать экспрессию нормального, "дикий тип" GAT-1 белок.
Канг сказал, что исследование не могло быть проведено без помощи двух "герой" матери детей с редкими генетическими нарушениями: Эмбер Фрид, основательница и генеральный директор базирующейся в Денвере группы защиты интересов SLC6A1 Connect; и Терри Джо Бичелл, Ph.D., основатель и директор компании COMBINEDBrain в Нэшвилле, которая поддерживает исследования мозга.
"Мне посчастливилось работать с ними," Кан сказал. "Они многому меня научили и вдохновили на серьезные исследования."
"Она любит детей с SLC6A1 как своих собственных и самоотверженно работает над улучшением их жизни с настойчивостью матери," Фрид ответил. "На протяжении всего этого путешествия Кэтти была любящим человеком, пытливым ученым и столпом силы."
"Это сочувствие помогло ее открытиям пережить пандемию," Bichell добавлен. "Она ездила в лабораторию на велосипеде и ухаживала за мышками и моделями клеток по ночам, в выходные и даже в праздники…Доктор. Канг занимается фундаментальными науками, которые могут быть использованы для лечения настоящих детей, которых она встретила, – и обняла ее."
Фелиция Мермер и Сара Поликвин – первые авторы статьи. Другими соавторами VUMC являются Кэтрин Ригсби, Анудж Растоги, Вангжен Шен, доктор медицины, Алехандра Ромеро-Моралес, Джеральд Нвосу и Вивиан Гама, доктор медицинских наук.D.