(Medical Xpress) – MHC на коротком плече хромосомы 6 – это наиболее генная область нашей ДНК, где около 230 генов втиснуты в этот участок нашего генома.
Известно, что MHC, или главный комплекс гистосовместимости, играет ключевую роль в нашей иммунной системе, и известно, что около трети кодируемых там генов обладают иммунными функциями (функции всех генов пока неизвестны, поэтому могло быть больше).
Поэтому неудивительно, что вариации ДНК в этой области связаны со многими аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет 1 типа, ревматоидный артрит и целиакия. Но MHC также был связан с заболеваниями, не связанными с иммунной системой, включая рак груди, астму, инфекционные заболевания и побочные эффекты некоторых лекарств. Это генетический регион с наибольшим количеством ассоциаций болезней, и точка.
Но одно дело найти генетическую связь с заболеванием. Еще одна задача – определение конкретных изменений ДНК, вызывающих повышенный риск заболевания.
"Это давняя проблема," по словам доктора. Джулиан Найт из Wellcome Trust Center for Human Genetics [WTCHG] в Оксфордском университете, и это проблема, которая особенно актуальна для тестирования в MHC.
Причина в том, что большие участки ДНК в MHC, включая целые линии генов, как правило, наследуются вместе. Таким образом, люди группируются с общими наборами вариаций ДНК.
Поскольку это совместное наследование вариаций, или «неравновесие по сцеплению», особенно сильно проявляется в MHC, очень трудно определить, что скрывается за одним изменением ДНК, связанным с заболеванием. Это может быть как-то связано с конкретным геном, который оказывает влияние, или это может быть другой из многих генов, тесно связанных с ним.
Затем возникает проблема определения того, на каком уровне может действовать изменение в ДНК. У тела есть много уровней контроля, чтобы убедиться, что гены активны только в нужных местах и в нужном количестве.
Центральный процесс такой же конечно ?? последовательность ДНК считывается в код РНК, из которого производятся белки ?? но на каждом этапе существуют сдержки и противовесы, чтобы убедиться, что каждый ген и его продукты работают на нужном уровне, чтобы биологические процессы, которые они кодируют, продолжались.
Возможно, изменение ДНК может изменить структуру белка, кодируемого геном, но оно также может изменить активность того гена или другого гена, который он контролирует. Он может включать или выключать ген, как переключатель, повышать или понижать его активность, как шкала громкости, или изменять окончательную форму производимого белка.
Клэр Вандиедонк, Джулиан Найт и его коллеги намеревались исследовать некоторые из этих возможностей, исследуя, как наборы унаследованных вариантов ДНК в MHC могут приводить к изменениям в экспрессии генов ??.
Контроль экспрессии генов ?? количество РНК, произведенной из гена ?? это способ увеличения и уменьшения активности гена.
Исследователи нанесли на карту экспрессию генов в MHC для трех общих наборов наследуемых вариантов ДНК, которые могут быть у людей, которые, как известно, связаны с болезнью. Их результаты недавно были опубликованы в журнале Genome Research.
Для этого им пришлось спроектировать и сконструировать свой собственный ДНК-чип, чтобы иметь возможность работать с разнообразием последовательностей в области MHC. «Мы просто не могли взять стандартный микрочип, чтобы получить такие результаты», Джулиан объясняет.
Они обнаружили, что набор вариантов, которые есть у вас в MHC, действительно приводит к различиям в экспрессии генов, и это был общий эффект. 96 из 230 генов в MHC показали различия в экспрессии.
"Было гораздо больше различий в экспрессии генов, о которых мы могли догадаться," говорит Джулиан. "Также была большая экспрессия из областей ДНК между генами; треть продуцируемых РНК происходит из-за пределов известных генов."
Вполне вероятно, что это небелковые РНК. То есть эти биты последовательности ДНК считываются, чтобы произвести РНК. Но тогда из последовательности РНК не образуется никакой белок.
Постепенно за последнее десятилетие стало ясно, что некодирующие РНК играют важную роль в регуляции активности генов. это еще один уровень контроля над действием наших генов. Это исследование может показать, насколько важны эти РНК в регуляции генов в MHC.
Исследователи также обнаружили намного больше «альтернативных сварочных швов». в MHC, чем в других регионах нашего генома.
Альтернативный сплайсинг описывает процесс, при котором один и тот же начальный фрагмент РНК, полученный из одного гена, разрезается и склеивается разными способами, давая разные белки. В результате белки становятся короче и длиннее, потенциально выполняя разные роли в клетке.
"Более широкий альтернативный сплайсинг в MHC будет означать большее разнообразие белков, полученных из последовательности ДНК," объясняет Джулиан. "Это увеличивает разнообразие региона, который уже имеет наибольшее количество возможных вариантов генов."
Но, что наиболее важно, определение того, где различается экспрессия генов, может выявить набор кандидатов, для которых гены вызывают повышенный риск некоторых аутоиммунных заболеваний. Это то, к чему это исследование делает шаг вперед. Затем эти гены-кандидаты можно изучить более подробно.
"Теперь у нас есть маршрутная карта экспрессии генов в MHC, которая может помочь нам понять, что скрывается за ассоциациями генов с различными распространенными заболеваниями," Джулиан добавляет. "Эти результаты подчеркнули тот факт, что нам необходимо понимать регуляцию генов, а также последовательность ДНК."
Он предсказывает, что в будущем таких исследований будет гораздо больше, поскольку генетики перейдут к раскрытию того, что скрывается за генами, которые, как известно, связаны со многими распространенными заболеваниями.
Кажется, что обнаружение связей между последовательностью ДНК и обычными состояниями – это одно, но понимание того, как они связаны, потребует исследования множества различных уровней генного контроля и регуляции, имеющихся в организме.
Нам нужно будет расширить наши знания о том, как наша последовательность букв ДНК читается в организованных фразах, предложениях и целых абзацах, чтобы действительно понять язык генетики и то, что это значит для нас. Ожидайте, что рассказы о нашей генетике станут более сложными, прежде чем они станут понятнее.