Международная исследовательская группа определила, как унаследованные вариации генов приводят к серьезной токсичности лекарств, которая может угрожать шансам на излечение детей с лейкемией. Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда возглавили исследование, результаты которого заложили основу для расширения использования генетической модели пациента для индивидуальной химиотерапии.
Исследование появилось в виде предварительной онлайн-публикации сегодня в научном журнале Nature Genetics и фокусируется на связанной с лечением токсичности, связанной с классом лекарств под названием тиопурины, которые широко используются в качестве противораковых и иммунодепрессантов. Тиопурины, такие как меркаптопурин, незаменимы для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), наиболее распространенного рака у детей.
В исследование были включены 270 детей с ОЛЛ, включенных в клинические испытания в Unidad De Oncologia Pediatric в Гватемале, Национальном университете Сингапура и Японской исследовательской группе детской лейкемии / лимфомы. Ученые обнаружили четыре унаследованных варианта гена NUDT15, которые изменяют метаболизм тиопурина и делают пациентов особенно чувствительными к лекарствам и подвергаются риску токсичности, нарушающей лечение. Каждый третий японский пациент в этом исследовании имел вариации высокого риска. Данные свидетельствуют о том, что различия также распространены среди других популяций в Азии и среди латиноамериканского этнического происхождения.
Исследователи продемонстрировали, что фермент NUDT15 помогает сбалансировать активность тиопурина за счет уменьшения поступления активного метаболита лекарственного средства, который вызывает гибель клеток. Этот механизм проверки и баланса помогает предотвратить чрезмерную гибель белых кровяных телец, которая подвергает пациентов высокому риску инфекций и других серьезных осложнений. Ученые показали, что варианты NUDT15 высокого риска вызывают 74.От 4 до 100 процентов потери функции NUDT15 и токсического накопления препарата при стандартных дозах.
"Это исследование является ключом к разработке более эффективной и персонализированной терапии ОЛЛ, поскольку оно дает четкое объяснение того, как вариации гена NUDT15 изменяют метаболизм лекарства и вызывают токсичность у пациентов," сказал Jun J. Ян, Ph.D., член-корреспондент Санкт-Петербургского. Джуда, возглавлявший международную деятельность, в которую входили врачи и исследователи из Азии, Центральной Америки, Европы и США.S. "Мы планируем клинические исследования, чтобы перенести эти результаты из лаборатории в клинику с надеждой на то, что в будущем будет проводиться индивидуальная терапия," Ян сказал.
Работа построена на предыдущей ул. Проведенные Джудом фармакогеномические исследования, которые связали вариации другого гена, TPMT, с повышенной чувствительностью к тиопуринам и повышенным риском токсичности при стандартных дозах препарата. Ул. Пациенты Jude теперь регулярно проходят тестирование на варианты TPMT, и результаты помогают определить дозу тиопурина, которую получают пациенты.
В 2015 году Ян и его коллеги опубликовали доказательства связи варианта NUDT15 со сниженной толерантностью к меркаптопурину и сообщили, что этот вариант чаще встречается у пациентов восточноазиатского происхождения.
"Хотя было клинически признано, что пациенты азиатского происхождения часто не переносят дозы меркаптопурина, обычно используемые в США.S. и Европе фармакологическая основа была неизвестна," сказал автор исследования Чинг Хон-Пуи, М.D., кафедра Св. Джуд Отделение онкологии. "Это захватывающее исследование преодолевает критический барьер на пути к дальнейшей адаптации использования этого важного препарата и, вероятно, поможет внедрить подходы точной медицины для улучшения качества помощи детям с ОЛЛ."
В этой работе исследователи идентифицировали три дополнительных варианта NUDT15, которые были связаны со сниженной ферментативной активностью. Люди наследуют две копии каждого гена, по одной от каждого родителя. Работая в лаборатории, ученые сообщили, что все четыре варианта NUDT15 были связаны с более низким уровнем ферментативной активности и дисбалансом метаболизма тиопурина.
Исследователи проверили пациентов, включенных в это исследование, и обнаружили, что варианты NUDT15 предсказывают активность ферментов и толерантность к меркаптопурину. В Сингапуре и Японии, например, у пациентов с двумя вариантами наивысшего риска был самый низкий уровень активности ферментов. "У этих пациентов наблюдались чрезмерные уровни активных метаболитов лекарственного средства на дозу меркаптопурина, что позволяет предположить, что мы можем уменьшить дозу лекарственного средства для достижения уровня, необходимого для уничтожения лейкозных клеток, не вызывая токсичности," сказал Ян, добавив, что варианты NUDT15 пока не имеют других известных последствий для здоровья.
Ученые проверили лейкемические клетки 285 детей, у которых впервые был диагностирован ОЛЛ, и обнаружили, что те, у которых есть варианты NUDT15, также более чувствительны к тиопуринам. "Это говорит о том, что мы можем провести скрининг вариантов NUDT15 и, возможно, спланировать дозы меркаптопурина в соответствии с генотипом каждого пациента до начала терапии. Таким образом, мы надеемся избежать токсичности без снижения эффективности лечения," Ян сказал, добавив, что результаты могут также принести пользу пациентам, которым прописаны лекарства от воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона.
Исследователи также предупредили, что необходимы будущие исследования для определения точных доз тиопурина, необходимых для пациентов с различными вариантами NUDT15.
Тем временем продолжается поиск вариантов NUDT15 или других генов, влияющих на эффективность и безопасность химиотерапии. Варианты NUDT15 и TPMT не могли полностью объяснить, почему гватемальские пациенты в этом исследовании переносили самые низкие дозы меркаптопурина.