Sox9 меняет форму желчного дерева при синдроме Алажиля

Синдром Алажиля – редкое педиатрическое генетическое заболевание, которое может поражать печень, сердце, почки, кровеносные сосуды, скелет и другие ткани. Одной из основных характеристик этого состояния являются аномалии протоков, по которым проходит желчь, желтоватая жидкость, которая помогает переваривать жиры, от печени до желчного пузыря и тонкой кишки. Количество желчных протоков у пациентов с синдромом Алажилля сильно уменьшается, что снижает нормальный отток желчи, состояние, называемое холестазом. В результате в печени накапливается желчь, вызывая рубцы, которые мешают печени правильно работать, чтобы выполнять свои метаболические функции и выводить отходы из кровотока.

Синдром Алажиля – одно из интересов лаборатории доктора В. Хамед Джафар-Неджад, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека Медицинского колледжа Бейлора.

"Тяжесть заболевания варьируется у разных людей, даже в пределах одной семьи," объясняет Джафар-Нежад. "Например, некоторым пациентам с детским холестазом потребуется трансплантация печени, тогда как у других к младшему школьному возрасту будет наблюдаться значительное улучшение, что устраняет необходимость в трансплантации."Что опосредует эту изменчивость, неизвестно. В этом исследовании Джафар-Нежад и его коллеги обнаружили новые генетические ключи, которые способствуют нашему пониманию чрезвычайной изменчивости

проявление этого детского заболевания печени, а также предлагает потенциальные терапевтические возможности для этого состояния.

Путь к открытиям

Большинство случаев синдрома Алажиля возникает в результате потери одной копии гена JAG1, который продуцирует белок jagged 1 (JAG1), важный компонент сигнального пути Notch. Путь Notch участвует в коммуникации между соседними клетками во время эмбрионального развития и поддержания тканей взрослого человека. Сигналы пути Notch влияют на то, как клетки строят структуры тела в развивающемся эмбрионе. Следовательно, мутации в JAG1 или других компонентах пути Notch приводят к ошибкам во время развития, которые влияют на желчные протоки и другие органы.

Несколько лет назад лаборатория Джафара-Нежада создала генетически репрезентативную мышиную модель болезни печени при синдроме Алажиля. В этой модели потеря одной копии Jag1 (Jag1 +/-) приводит к нарушению развития желчных протоков и последующему холестазу у мышей.

В текущем исследовании группа использовала эту модель для определения генетических модификаторов заболевания печени, чтобы объяснить его вариабельность и определить потенциальную терапевтическую мишень. Исследователи обнаружили, что уровень экспрессии фактора транскрипции SOX9 в значительной степени повлиял на тяжесть заболевания печени при синдроме Алажиля у мышей.

Согласно предыдущей работе других авторов, полная потеря гена Sox9 в нормальной печени мыши оказала лишь временное влияние на развитие желчных протоков без каких-либо долгосрочных последствий. В текущем исследовании исследователи обнаружили, что изменение экспрессии гена Sox9 в печени мышей с синдромом Алажиля (Jag1 +/-) серьезно влияет на патологию печени.

"Было удивительно видеть, насколько чувствительны мыши Jag1 +/- к уровням Sox9," сказал первый автор Джошуа Адамс, M.D./ Ph.D. студент программы по биологии развития в Бейлоре. "Даже потеря только одной копии гена Sox9 на нашей мышиной модели с синдромом Алажиля значительно усугубила заболевание печени, демонстрируя признаки усиленного воспаления и фиброза печени."

Кроме того, исследователи изучили структуру желчных протоков в сотрудничестве с доктором. Группа Стейси Хуппер в медицинском центре детской больницы Цинциннати. Инъекция чернил в общий желчный проток выявила дефекты трехмерной структуры желчного дерева у одномесячных животных Jag1 +/-, но эта и другие характеристики печени Jag1 +/- улучшились с возрастом. С другой стороны, животные, одновременно лишенные одной копии гена Jag1 (Jag +/-) и одной копии гена Sox9, имели более тяжелое состояние в возрасте одного месяца и не демонстрировали улучшения состояния печени с возрастом. Удаление обеих копий гена Sox9 в печени животных Jag1 +/- привело к 50-процентной летальности к трехнедельному возрасту, что еще раз подчеркивает критическую роль SOX9 в тяжести заболевания печени Jag1 +/-.

"Наши данные предполагают, что изменения в уровне экспрессии одного гена (Sox9) у животных Jag1 +/- могут генерировать полный спектр вариаций в представлении заболевания печени, наблюдаемых у людей, от пациентов с ранним холестазом, которые позже демонстрируют значительное улучшение, полностью. пациентам, которым требуется трансплантация печени в относительно молодом возрасте," сказал Джафар-Нежад.

Когда Джафар-Нежад, Адамс и их коллеги изучали образцы печени пациентов с синдромом Алажиля, они обнаружили доказательства того, что SOX9 также может быть связан с изменчивостью, наблюдаемой в состоянии человека. Они обнаружили, что уровень экспрессии и паттерн SOX9 в печени сильно отличается у пациентов с синдромом Алажиля с легким заболеванием печени по сравнению с пациентами с синдромом Алажиля с тяжелым заболеванием печени.

Sox9 может быть терапевтической мишенью при синдроме Алажиля

Открытие того, что снижение уровней Sox9 увеличивает тяжесть состояния печени на мышиной модели с синдромом Алажиля, привело исследователей к проверке возможности того, что повышение уровня Sox9 может улучшить состояние печени в этой модели.

"Было интересно обнаружить, что повышение уровня Sox9 в печени мышей с синдромом Алажиля значительно улучшило развитие желчных протоков, не приводя к образованию опухоли даже через год," Адамс сказал. "Понимая, почему печень с дефицитом Jag1 настолько чувствительна к Sox9 и как повышенная экспрессия гена Sox9 улучшает развитие желчных путей без негативного воздействия на печень, мы можем приблизиться к разработке терапевтической стратегии для лечения болезни печени при синдроме Алажиля."

PHOTOINTERVIEW.RU