Фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) – частая причина стероид-резистентного нефротического синдрома, типа заболевания почек, которое сопровождается значительной потерей белка с мочой и может прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности. В новом исследовании исследователи из Университета Цукубы раскрыли новую защитную роль белка MafB в FSGS.
Клубочки – это кровеносные фильтрующие элементы почек, которые обеспечивают вывод с мочой только жидкости из крови и небольших молекул (но не более крупных молекул, таких как белки). Специализированные клетки, называемые подоцитами, играют решающую роль в поддержании этого фильтрационного барьера. ФСГС – это заболевание, поражающее подоциты, которое приводит к утолщению и функциональному нарушению клубочков, которое также может прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности. Было показано, что белок MafB важен для развития подоцитов, но точная роль, которую он играет в поддержании подоцитов, точно не установлена.
"Фокальный сегментарный гломерулосклероз – одна из наиболее частых причин нефротического синдрома у взрослых," говорит автор исследования профессор Сатору Такахаши. "Проблема, которую представляет это заболевание, заключается в том, что оно часто устойчиво к стероидам, которые являются традиционным лечением нефротического синдрома. Мы хотели изучить потенциальную роль MafB в развитии и терапии фокально-сегментарного гломерулосклероза."
Для достижения своей цели исследователи сначала исследовали биопсию почек у пациентов с ФСГС и обнаружили, что количество MafB в подоцитах было значительно снижено, что позволяет предположить, что MafB играет роль в развитии ФСГС. Чтобы понять молекулярный механизм функции MafB в почках, исследователи обратились к модели на мышах, в которой экспрессия MafB специфически подавлялась в подоцитах. Они обнаружили, что у этих мышей развился нефротический синдром и ФСГС. Изучая экспрессию почти 40000 генов с помощью так называемого РНК-секвенирования, исследователи обнаружили, что у мышей с дефицитом MafB вырабатывались пониженные количества других белков, которые, как известно, важны для функции подоцитов, демонстрируя критический молекулярный сигнальный путь, который обеспечивает надлежащие подоциты. и гломерулярная барьерная функция.
Можно ли использовать MafB как новый терапевтический вариант при ФСГС?? Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи вводили адриамицин, агент, который, как известно, вызывает ФСГС, мышам, которые были разработаны для выработки значительно более высоких уровней MafB в подоцитах, чем у нормальных мышей. Поражение почек и нефротический синдром были менее выражены у мышей, продуцирующих MafB, что предполагает защитную роль MafB в FSGS. Затем исследователи использовали полностью транс-ретиноевую кислоту (atRA), агент, который, как известно, увеличивает экспрессию MafB. Когда они вводили atRA нормальным мышам, получавшим адриамицин, они обнаружили нормальные уровни MafB в подоцитах и значительно сниженную степень FSGS. Чтобы дополнительно показать, что atRA предотвращает FSGS, воздействуя на MafB, исследователи показали, что atRA не может ингибировать FSGS у мышей, лишенных MafB.