Клетки питаются крошечными энергетическими реакторами, называемыми митохондриями. При повреждении они пропускают деструктивные молекулы, которые могут причинить существенный вред и в конечном итоге убить клетки мозга. Ученые из Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS) при Национальном институте здравоохранения (NINDS) показали, что белок PINK1, связанный с болезнью Паркинсона, имеет решающее значение для помощи клеткам в избавлении от дисфункциональных митохондрий. Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Nature, PINK1 делает это, запуская сложный процесс, называемый митофагией, который разрушает и удаляет поврежденные митохондрии из клетки.
"PINK1 – это флаг поврежденных митохондрий," сказал Ричард Юл, доктор философии.D., руководитель отдела биохимии NINDS и старший автор исследования. "Он определяет, какие митохондрии необходимо удалить, чтобы клетки оставались здоровыми."
Мутации в PINK1 и его партнерской молекуле Паркин вызывают наследственные формы болезни Паркинсона. Более того, неспособность удалить дефектные митохондрии из нервных клеток была связана с многочисленными нейродегенеративными заболеваниями, включая более распространенные формы болезни Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС). Ранее ученые считали, что Паркин необходим для разрушения поврежденных митохондрий, но доктор. Команда Юла обнаружила, что PINK1 может инициировать этот процесс без Паркина.
"Это меняет модель, которую мы использовали ранее, и относит Паркина к усилителю, который увеличивает сигнал митофагии, запускаемый PINK1," Доктор. Юли сказал.
Группа узнала, что PINK1 привлекает два белка, называемых Optineurin и NDP52, на поверхность митохондрий. Эти белки, в свою очередь, привлекают множество других белковых молекул, которые маркируют митохондрии для деградации. Оптинейрин и NDP52 являются членами группы белков, называемых рецепторами аутофагии. Когда исследователи создали клетки, не содержащие рецепторов аутофагии, они обнаружили, что клетки не могут избавляться от неисправных митохондрий. Однако, когда группа восстановила функцию оптинейрина или NDP52, клетки снова обрели эту способность. Восстановление других рецепторов аутофагии практически не имело эффекта.
"Знание того, что оптинейрин и NDP52 являются основными рецепторами аутофагии, участвующими в этом процессе, может дать нам информацию о причинах различных заболеваний человека," Доктор. Юли сказал. "Например, оптинейрин мутирует при БАС, а также при некоторых формах глаукомы, тогда как известно, что мутация NDP52 при болезни Крона. Это говорит о том, что проблемы с митофагией могут быть связаны с этими заболеваниями."
Когда PINK1 накапливается на поверхности дефектных митохондрий, он изменяет молекулу убиквитина. Затем модифицированный убиквитин задействует рецепторы аутофагии, а также паркин. Паркин способствует митофагии, доставляя больше убиквитина в митохондрии с образованием длинных цепей, которые помечают поврежденные митохондрии для удаления. Поскольку PINK1 необходим для начала построения этих цепей убиквитина, Dr. Работа Юла предлагает новые возможности для создания лекарств, которые лечат болезни, ускоряя утилизацию поврежденных митохондрий.
"Ряд компаний пытаются разработать препараты для активации этого пути," Доктор. Юли сказал. "Некоторые из них пытаются найти лекарства, активирующие Паркин, но эта новая модель может предложить другую стратегию. Активация Паркина может быть не так уж и важна; может быть важнее активировать PINK1."