Новое доклиническое исследование, проведенное учеными из Университета Буффало, раскрывает генетическую основу рецидива, одного из самых пагубных, но плохо изученных видов поведения, связанных с зависимостью.
Крейг Вернер, Ph.D., является первым автором статьи, опубликованной в октябре. 9 в Science Advances, демонстрирующее, как длительное воздержание после употребления кокаина приводит к изменениям генов, которые способствуют рецидиву. Вернер работал докторантом на кафедре фармакологии и токсикологии в Школе медицины и биомедицинских наук Джейкобса в UB; В настоящее время он является докторантом в Программе внутренних исследований Национального института злоупотребления наркотиками Национальных институтов здравоохранения.
"Тот факт, что зависимость – это болезнь на всю жизнь, предполагает, что что-то в мозге поддерживает эту уязвимость к рецидиву, но до сих пор мы не видели, как изменилась экспрессия генов во время воздержания, чтобы способствовать такому поведению," сказал Вернер.
Исследование UB начинает объяснять, почему воздержание, как у людей, так и на доклинических моделях рецидивов грызунов, со временем усиливает тягу к кокаину, чему способствуют сигналы, связанные с наркотиками. Этими сигналами может быть все, что связано с полезными свойствами наркотика, будь то физическое местоположение, товарищи-наркоманы или принадлежности к наркотикам.
Длительное воздержание
"Новизна нашей текущей статьи заключается в том, что она начинает раскрывать, что происходит на клеточной основе, какие гены включаются и выключаются в течение длительного периода воздержания," сказал Дэвид М. Дитц, доктор философии.D., старший автор и заведующий кафедрой фармакологии и токсикологии.
В новом документе сообщается о доклиническом исследовании лабораторных грызунов, которые научились самостоятельно вводить кокаин, а затем отказались от этого препарата.
Исследование было сосредоточено на прилежащем ядре, центре вознаграждения и мотивации в мозге. Исследователи специально рассмотрели молекулы, известные как ремоделиры хроматина, которые могут облегчить или предотвратить доступ к ДНК, в конечном итоге влияя на экспрессию генов.
Они обнаружили, что ремоделирующий хроматин INO80 вызывает изменения в экспрессии генов, которые усиливают тягу к кокаину. Хотя после одного дня воздержания от кокаина не было изменений в экспрессии INO80, наблюдалось значительное увеличение после 30 дней воздержания.
Результаты также показывают, как класс белков, называемых убиквитинлигазами E3, способствует рецидиву. В настоящее время белки убиквитинлигазы Е3, являющиеся предметом хорошо финансируемых исследований в фармацевтической промышленности по лечению психических и неврологических заболеваний, еще не изучены с точки зрения их значимости для лечения зависимости и рецидивов. В прошлом году Вернер и его коллеги из UB опубликовали первую статью, посвященную еще одному из этих белков и его роли в возникновении зависимости и рецидивах.
Текущее исследование UB показывает, что убиквитинлигаза E3, называемая TRIM3, маркирует INO80 с цепью убиквитина, указывающей клетке на разрушение INO80. Исследователи обнаружили, что уменьшение TRIM3, вероятно, лежит в основе наблюдаемого увеличения INO80 (меньше TRIM3 означает меньшее разложение INO80).
Повышенная тяга к наркотикам
"Когда меньше TRIM3 и больше INO80, это приводит к увеличению тяги к наркотикам," сказал Вернер, "но когда TRIM3 больше, а INO80 меньше, тяга к наркотикам снижается."
Они обнаружили этот эффект независимо от того, манипулировали ли они INO80 напрямую или через изменения уровней TRIM3, сказал он.
"INO80 влияет на некоторую комбинацию целевых генов," сказал Вернер. "В будущем мы хотим выяснить, какие из этих нижележащих генов способствуют развитию тяги к наркотикам. Это будет большим первым шагом на этой действительно новой территории того, как экспрессия генов поддерживает уязвимость к рецидивам."
Хотя потенциальные терапевтические цели, конечно же, являются конечной целью, исследователи UB подчеркивают, что их исследование позволяет решить важнейшие части головоломки зависимости.
"Отчасти проблема зависимости заключается в том, что мы не знаем точно, что изменилось в мозгу," сказал Дитц. "Да, мы нашли потенциальную терапевтическую цель, но сама цель модифицируется зависимым состоянием. Пока у нас не будет более четкого представления о том, что изменилось в каком-либо одном аспекте зависимости, мы застрянем в разработке более эффективных методов лечения. Это открытие проливает свет на мутные воды нейробиологии зависимости."