Исследователи из Центра прикладной геномики (CAG) Детской больницы Филадельфии (CHOP) выявили, как варианты гена, ответственного за упаковку и уплотнение генетического материала, представляют собой новую причину некоторых нарушений развития нервной системы. Результаты были опубликованы сегодня в Science Advances.
Многие расстройства нервного развития, классифицируемые как умственные нарушения, связаны с определенными генетическими вариантами. Несмотря на это, основной молекулярный механизм у большинства этих пациентов неизвестен. В частности, несколько нарушений развития нервной системы были связаны с патогенными вариантами генов, ответственными за ремоделирование хроматина или перестройку структуры хромосом, которая позволяет транскрипцию ДНК в направлениях для выполнения необходимых функций клеток в организме.
Один из этих генов, ответственных за кодирование комплекса ремоделирования хроматина, – это SMARCA5. Хотя были некоторые доклинические доказательства того, что варианты SMARCA5 могут быть связаны с изменениями развития, конкретное заболевание, связанное с такими вариантами, никогда не описывалось.
"Наше исследование – первое, в котором описывается, как определенные мутации зародышевой линии в SMARCA5 ответственны за спектр задержек нервного развития," сказал руководитель исследования Донг Ли, Ph.D., ученый-исследователь с CAG. "Помимо первой идентификации пациентов с такими вариантами зародышевой линии, наши усилия по расширенному исследованию трансляционного моделирования для определения основных функций этих вариантов дополнительно прояснили их клиническую значимость."
В этом текущем исследовании сообщается о 12 пациентах (шесть мужчин и шесть женщин) из 10 несвязанных семей. Клинические признаки, которые были сходными у этих пациентов, включали легкую задержку развития, а также низкий рост и микроцефалию.
Доктор. Ли сотрудничал с Юаньцюань Сун, Ph.D., преподаватель кафедры патологии и лабораторной медицины ЧОП.
"Мы использовали плодовых мушек для изучения эффектов потери функции SMARCA5 и обнаружили, что это приводит к уменьшению размеров тела, снижению сложности процессов сенсорных нейронов, среди других дефектов у личинок," Песня сказала. "У взрослых мух нервный нокдаун вызвал уменьшение размера мозга и нарушение опорно-двигательной функции, а мутировавший SMARCA5 не смог спасти клетки от этой потери функции."
"Наши результаты расширяют спектр нарушений развития нервной системы, связанных с генами ремоделирования хроматина," сказал Хакон Хаконарсон, MD, Ph.D., Директор Центра прикладной геномики CHOP и старший автор исследования. "Весьма вероятно, что эта группа генетических вариантов может быть ответственна за другие нарушения развития нервной системы и должна быть предметом внимания в будущем."