Хотя вакцина может быть окончательным решением для сдерживания пандемии COVID-19 и предотвращения будущих, она не будет эффективна на 100%. Если это что-то вроде вакцины от гриппа, она, скорее всего, будет эффективнее чуть более 50%.
Важно понимать, что вакцина может защитить, но не лечить уже инфицированного человека. Напротив, лекарства, включая лабораторные антитела (Y-образные белки, которые могут помочь бороться с чужеродным веществом), могут одновременно защищать и лечить. Вот почему в настоящее время многие компании разрабатывают антитела для профилактики и лечения COVID-19. Врачи вводили пациентам эти антитела, которые немедленно распознавали и инактивировали вирус. Такая терапия позволит преодолеть отставание до тех пор, пока иммунная система пациента не сможет вырабатывать достаточное количество собственных антител; некоторые пациенты со слабой иммунной системой могут никогда не вырабатывать антитела для борьбы с вирусом.
Я инженер по антителам и ученый-инфекционист, заинтересованный в использовании мельчайшей части антитела, называемой доменом, в качестве терапевтического средства для новых вирусов, включая SARS-CoV-2. Домены сочетают в себе некоторые преимущества низкомолекулярных лекарств и больших стандартных молекул антител. Мы с коллегами разработали такую антителоподобную молекулу, которая как блокирует, так и лечит инфекцию SARS-CoV-2 в исследованиях на животных, и теперь является многообещающим кандидатом в лекарство для испытаний на людях. Это исследование опубликовано в журнале Cell.
Антитела как лекарства против небольших молекул как лекарств
Антитело работает, узнавая и связываясь с вызывающим заболевание вирусом. Когда антитело прикрепляется к белку спайка SARS-CoV-2, спайк блокируется от его взаимодействия с замком и ключом с белком ACE2 на клетках человека. Мы с коллегами пытаемся разработать молекулы лекарств, которые имитируют естественный ответ антител организма, блокируя спайковый белок от инфицирования клетки, репликации и причинения болезни.
Небольшие молекулы лекарства могут очень хорошо проникать в ткани и могут применяться в виде таблеток. Однако из-за размера эти небольшие молекулы не обладают высокой специфичностью и могут связываться со многими белками человека и вызывать побочные эффекты.
Напротив, крупные молекулы биологических лекарственных средств, включая встречающиеся в природе антитела, не очень хорошо проникают в ткани. Лечение антителами также необходимо вводить внутривенно в кабинете врача. Преимущество в том, что антитела обладают высокой специфичностью. Они не взаимодействуют с другими белками человека и редко вызывают побочные эффекты.
Задача состоит в сочетании специфичности больших нативных антител со специфичностью низкомолекулярных лекарств, которые могут проникать в ткани. Подход, который мы с коллегами тестируем, заключается в том, чтобы взять домен, который отвечает за специфическое связывание с мишенью, как вирус, и просто использовать эту часть антитела в качестве лекарства, чтобы блокировать спайковый белок вируса от заражения. клетки.
Как мы открываем новые терапевтические препараты с использованием антител?
В Центре терапии антителами Университета Питтсбурга мы разработали методологию, которая позволила нам обнаружить стабильные домены человеческих антител, которые могут связываться с большой силой и специфичностью с другими молекулами, включая вирусные белки.
Первым шагом было идентифицировать гены антител от многих людей, а затем отделить те, которые кодируют только интересующие домены антител – так называемые "вариабельные домены." Затем мы с коллегами создали коллекцию, содержащую более 100 миллиардов доменов антител с разной специфичностью. Это означает, что у нас есть инструкции для более чем 100 миллиардов маленьких фрагментов антител, один из которых, как мы надеялись, будет прочно связываться со шиповым белком коронавируса.
Используя процесс, называемый панорамированием (как в западных фильмах, где охотники за золотом используют кастрюли для отделения частиц золота от песка), всего за одну неделю мы отделили слабо связывающие или несвязывающие домены от тех, которые связаны с целью – в данном случае Спайковый белок SARS-CoV-2.
Поиск и тестирование доменов антител для лечения COVID-19
Используя в качестве приманки небольшую часть белка-шипа SARS-CoV-2, называемого доменом связывания рецептора, который является ключевым для связывания и заражения человеческих клеток, мы "ловил рыбу" в нашей очень большой коллекции доменов антител и идентифицировали тот, который мы называем ab8, который прочно и специфично связывается с белком шипа.
Чтобы увеличить силу связывания ab8 и гарантировать, что он остается в крови в течение длительного времени, мы добавили фрагмент антитела под названием Fc. Это увеличило размер молекулы, но все же она была меньше, чем полноразмерное антитело.
Чем меньше антитело, тем больше шансов проникнуть в ткань. Домен антитела, размер которого составляет примерно одну десятую размера антитела, способен проникать в ткани и получать доступ к областям, где вирус наносит значительный ущерб, например, к легким.
Прежде чем мы смогли определить, является ли ab8 эффективным лекарством, нам пришлось протестировать его против живого вируса SARS-CoV-2 на живых животных. Такие эксперименты можно проводить только в специальных помещениях, называемых лабораториями уровня биобезопасности 3.
Возьмите ab8 из лаборатории в жизнь
В конечном итоге я надеюсь, что этот крошечный домен антитела ab8 можно будет массово производить, а затем вводить людям либо для предотвращения инфекции – путем связывания со шиповым белком вторгающегося коронавируса до того, как он заразит человеческую клетку, – либо для уменьшения тяжести COVID-19. однажды они были больны.
Наши сотрудники из Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне первыми показали, что ab8 обладает исключительной эффективностью в нейтрализации SARS-CoV-2 при тестировании на инфицированных клетках в лаборатории.
Наши сотрудники из Университета Северной Каролины подтвердили эти результаты, а затем показали, что даже крошечные количества ab8 – всего 50 микрограммов на мышь – значительно снижают вирусную нагрузку в десять раз. (Один микрограмм составляет одну миллионную грамма.) А при более высоких дозах вирус полностью блокировал заражение клеток.
Наши коллеги из Университета Саскачевана протестировали ab8 на более крупных животных: хомяках. Они заразили хомяков SARS-CoV-2, а затем ввели препарат. Ab8 резко снизил вирусную нагрузку на хомяков.
Наконец, наши сотрудники из Университета Британской Колумбии использовали сложные методы на основе электронного микроскопа, чтобы визуализировать и понять, как именно ab8 нейтрализует и блокирует вирус. Изображения показали, что это происходит путем связывания точно с тем же местом на вирусном шиповом белке, который используется для присоединения и проникновения в человеческую клетку. Это означает, что ab8 функционирует как рецептор-ловушка.
Я не могу достаточно подчеркнуть совместный характер этого исследования, которое привело к открытию терапевтических и профилактических свойств ab8, что позволило предположить, что эта молекула также может быть высокоэффективной и безопасной для людей.