Ул. Исследователи детской исследовательской больницы Джуда сделали открытие, которое расширило список генов, чтобы включить их при скрининге людей на предмет возможной повышенной восприимчивости к лейкемии у детей. Об этом сообщается сегодня в журнале Cancer Cell.
Ген IKZF1, который кодирует фактор транскрипции IKAROS, регулирующий экспрессию гена. IKZF1 – четвертый идентифицированный ген, который, как и гены TP53, ETV6 и PAX5, может предрасполагать носителей к развитию В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Варианты IKZF1 также могут влиять на реакцию некоторых пациентов на лечение.
Исследователи обнаружили редкий вариант зародышевой линии IKZF1 в трех поколениях немецкой семьи, пораженной ОЛЛ у детей. Ул. Затем исследователи Jude проанализировали данные почти 5000 молодых пациентов с ОЛЛ и обнаружили, что 0.9 процентов пациентов с В-клеточным ОЛЛ, наиболее распространенным детским ОЛЛ, также имели вариации в зародышевой линии IKZF1. Варианты зародышевой линии обычно передаются по наследству, хранятся в ДНК, обнаруженной в большинстве клеток.
"Этот вывод дополняет растущее количество доказательств того, что, хотя вариации зародышевой линии по-прежнему составляют небольшой процент случаев ОЛЛ у детей в целом, больше детей, чем считалось ранее, наследуют предрасположенность к развитию ОЛЛ," сказал Чарльз Маллиган, MBBS, M.D., член Св. Джуд Кафедра патологии.
Июн J. Ян, Ph.D., член-корреспондент Санкт-Петербургского. Джуд Отделение фармацевтических наук и отделение онкологии добавили: "Результаты также показывают, что варианты зародышевой линии влияют на реакцию лейкозных клеток на определенные химиотерапевтические агенты." Маллиган и Янг – авторы-корреспонденты исследования.
"Это расширит количество генов, которые следует учитывать при скрининге на предрасположенность к лейкемии, особенно к B-ALL. И хотя не у всех, у кого есть вариант зародышевой линии IKZF1, разовьется лейкемия, эти результаты помогут нам информировать семьи о потенциальном риске лейкемии," сказал соавтор Ким Николс, M.D., директор Санкт-Петербургского. Джуд Отделение предрасположенности к раку. Как группа, Маллиган, Янг и Николс провели исследование, которое выявило четыре известных педиатрических гена предрасположенности к ОЛЛ.
IKZF1 часто мутирует в лейкозных клетках
Это открытие произошло через десять лет после того, как Маллиган и его коллеги сообщили, что IKZF1 часто мутирует в лейкозных клетках и является предвестником плохих результатов лечения.
Поиск вариантов IKZF1 зародышевой линии, связанных с ВСЕЙ восприимчивостью, начался в Сингапуре. Николс и Ян были там, чтобы поговорить о зародышевой генетике ОЛЛ и наследственном (семейном) раке. Во время этого визита соавтор Руперт Хандгретингер, М.D., из Детской университетской больницы, Тюбинген, Германия, упомянул три поколения немецкой семьи с вариацией зародышевой линии IKZF1 и семейным анамнезом B-ALL.Двое из пяти членов семьи с этим вариантом заболели ОЛЛ у детей и умерли. Остальные трое, по-видимому, здоровы, несмотря на снижение количества В-клеток.
Целевое секвенирование IKZF1 у 4963 детей с ОЛЛ выявило 43 пациента с 27 вариантами IKZF1, почти исключительно пациентов с В-ОЛЛ. "Характер вариантов IKZF1 был неожиданным, потому что многие из вариантов находились в областях гена, которые редко мутируют в лейкозных клетках; эти области гена не были хорошо охарактеризованы," Ян сказал.
Варианты IKZF1 влияют на функцию IKAROS
Обширные лабораторные исследования показали, что по крайней мере 22 из 28 вариантов влияют на функции белков. Например, варианты IKZF1 привели к миграции IKAROS за пределы ядра, в котором белок обычно функционирует. В других случаях варианты были связаны с повышенной адгезией клеток.
"Основываясь на существующих моделях, мы могли бы предсказать, что только 60 процентов вновь идентифицированных вариантов IKZF1 будут вредными," сказала Мишель Черчман, доктор философии.D., Св. Патология Иуды. Черчман, Маосян Цянь, доктор философии.D., Св. Jude Pharmaceutical Sciences и Geertruy te Kronnie из Университета Падуи, Италия, являются первыми авторами.
Варианты IKZF1 требуют второго "ударять" вызвать рак
"В IKZF1 и других генах предрасположенности к ОЛЛ клеткам может потребоваться дополнительная кооперирующая мутация для развития лейкемии," Маллиган сказал. "Несмотря на то, что семейный ОЛЛ встречается редко, эти случаи могут указывать на гены и новую биологию, которые необходимо изучить на более широкой популяции пациентов.
"Это исследование демонстрирует эффективность секвенирования больших групп, казалось бы, спорадических случаев, которые раскрывают генетические основы заболевания," он сказал.