Вакцины от гриппа могут быть чем-то вроде укола в темноте. Мало того, что их нужно давать ежегодно, нет никакой гарантии, что штаммы, от которых они защищают, будут циркулировать после наступления сезона.
Новое исследование ученых из Университета Рокфеллера и их коллег предполагает, что можно использовать ранее неизвестный механизм в иммунной системе для создания более эффективных и действенных вакцин против этого постоянно мутирующего вируса.
"В то время как обычная вакцина против гриппа защищает только от определенных штаммов, обычно от трех из них, наши эксперименты показывают, что путем включения модифицированных антител в вакцину можно обеспечить широкую защиту от многих штаммов одновременно," говорит старший автор исследования Джеффри Рэветч, Тереза и Юджин М. Ланг профессор и руководитель лаборатории молекулярной генетики и иммунологии Леонарда Вагнера. "Мы считаем, что эти результаты могут представлять собой предварительный шаг к универсальной вакцине против гриппа, эффективной против широкого спектра вирусов гриппа."
В статье, опубликованной 2 июля в Cell, команда описывает новую стратегию, основанную на антителах, иммунных белках, нацеленных на специфические чужеродные белки, называемые антигенами. Один конец антитела прикрепляется к антигену, другой конец, называемый областью Fc, связывается с иммунными клетками и, таким образом, помогает координировать иммунный ответ.
Уже было известно, что химические модификации Fc-области антител изменяли их взаимодействия с иммунными клетками, включая B-клетки, которые производят антитела. В экспериментах, начатых с участием людей-добровольцев, группа во главе с Тайей Ван, инструктором по клиническим исследованиям, и Джадом Маамари, постдоком, оба в лаборатории Раветча, исследовали, как изменения в этой области могут быть использованы для усиления иммунного ответа, а именно: выработка более мощных антител против вируса гриппа.
Каждый год в Соединенных Штатах грипп становится причиной смерти тысяч людей, в основном 65 лет и старше, и вызывает серьезные заболевания у многих других. Вирус является сложной мишенью для вакцин, потому что его штаммы настолько разнообразны, и постоянно появляются новые. Типы A и B вызывают сезонные эпидемии гриппа. Вирусы гриппа A далее разбиваются на подтипы, частично основанные на их поверхностных белках, которые включают гемагглютинин, "ЧАС" в H1N1, например. Подтипы далее делятся на штаммы.
В настоящее время большинство вакцин против гриппа в Соединенных Штатах создано для нацеливания на три или четыре вирусных штамма: вирусы гриппа A H1 и H3, а также штаммы вируса гриппа B. Штаммы отбираются на основе прогнозов экспертов общественного здравоохранения на предстоящий сезон гриппа. Но иногда они ошибаются, делая снимки неэффективными. Универсальная вакцина против гриппа стала чем-то вроде святого Грааля, и для ее создания был предложен ряд стратегий. Работа в лаборатории Ravetch предлагает новую альтернативу: химические модификации Fc-области антител. Эти области образуют комплексы с антигенами вакцины, которые затем модулируют развивающийся ответ вакцины.
Сначала исследователи вакцинировали здоровых добровольцев вакциной от сезонного гриппа, содержащей инактивированный штамм вируса H1N1. Затем они отслеживали иммунные ответы добровольцев с помощью образцов крови, следя за химическими модификациями антител против белка гемагглютинина.
Примерно через семь дней после вакцинации они увидели всплеск сиалированных антител, что означает, что сиаловая кислота, важная сигнальная молекула, была добавлена в определенное место в области Fc. Чем сильнее сиалирование, тем лучше реакция человека на вакцину.
Чтобы понять, как эта химическая модификация улучшает иммунный ответ, исследователи использовали культуры клеток и мышей для изучения эффектов связывания сиалилированных областей Fc с В-клетками. Их эксперименты выявили сложное взаимодействие, которое в конечном итоге подталкивает В-клетки к выработке антител с более высоким сродством к их антигенам. Он начинается, когда сиалированная область Fc связывается с рецепторным белком, известным как CD23 на В-клетках, побуждая CD23 активировать второй рецептор, FcγRIIB, что, в свою очередь, препятствует выработке В-клетками антител с низким сродством. Таким образом, сиалирование на Fc-областях устанавливает высокий порог иммунного ответа, так что активируются только В-клетки, продуцирующие антитела с наивысшим сродством. Результатом более высокой аффинности стала широкая защита от вирусов гриппа подтипа H1.
Затем исследователи использовали эти знания для улучшения самой вакцины. Они модифицировали вакцину H1N1, чтобы она содержала не только белок самого вируса, но и сиалированные антитела против этого белка.
"Когда мы иммунизировали мышей только белком H1 из одного штамма или сиалилированными комплексами, содержащими один и тот же вирусный белок, мы обнаружили, что оба обеспечивали одинаковую защиту от одного и того же штамма гриппа. Однако, когда мы подвергли их воздействию штаммов, экспрессирующих разные версии белка H1, только сиалированные иммунизации обеспечивали защиту," Маамари говорит. "Это было немаловажным достижением, потому что вирусы H1 могут значительно отличаться друг от друга."
"Обнаруженный нами новый механизм, с помощью которого вакцина, содержащая сиалированные антитела, вырабатывает широкие защитные антитела, потенциально может быть использован для снижения огромной заболеваемости и смертности, вызываемых сезонными вирусными инфекциями гриппа," Ван говорит. "Сейчас мы изучаем возможность применения этой стратегии для улучшения существующих вакцин; в идеале это привело бы к созданию вакцины, обеспечивающей пожизненный иммунитет против инфекций гриппа."